O50 Rôle de l’hypoxie et des facteurs de transcription HIF1 et HIF2 dans les altérations glucotoxiques de l’expression génique dans les cellules pancréatiques - 21/12/10
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Résumé |
Introduction |
L’expression des enzymes de la glycolyse et d’autres gènes sensibles à l’hypoxie (adrénomédulline – Adm) est fortement stimulée dans les cellules β exposées à des concentrations élevées de glucose. Cet effet pourrait résulter de l’activation des facteurs de transcription sensibles à l’hypoxie HIF1 et HIF2 suite à la stimulation de la consommation d’O2 par le glucose.
Matériels et Méthodes |
Pour tester cette hypothèse, des îlots de rat et des cellules insulino-sécrétrices INS1E ont été cultivés 18 h en présence de 2, 5, 10 et 30 mmol/l de glucose (G2-G30) et d’une atmosphère contenant 5% de CO2 et 5, 20, 60 ou 90 % d’O2 (pO2 
38, 151, 454 et 680 mmHg). L’expression des sous-unités régulées HIF1⍺ et HIF2⍺ et de leur partenaire de dimérisation HIF1β a été mesurée par Western Blot (WB), et l’expression des ARNm de leurs gènes-cibles par RT-qPCR. La formation d’adduits pimonidazole-protéines (P-P) a servi d’indicateur de l’hypoxie.
Résultats |
L’expression des gènes-cibles de HIF (Adm, triose-phosphate isomérase 1 – Tpi1, Aldolase A – Aldoa, etc.) est stimulée par le glucose (G30 vs G2) et par d’autres nutriments insulino-secrétagogues dans les îlots et les cellules INS1E. Elle augmente également dans les îlots de souris diabétiques db/db vs. db/+. In vitro, ces effets s’accompagnent d’une augmentation significative de la formation des adduits P-P (11x) et de l’expression nucléaire de HIF1/2a (4x) ainsi que d’une translocation nucléaire de leur partenaire HIF1β. Ces effets du glucose sont reproduits après activation de HIF par l’hypoxie ou le CoCl2. Ils sont prévenus par l’hyperoxie et par le diazoxide et la nimodipine, deux agents qui inhibent l’influx de Ca2+, la sécrétion d’insuline et la consommation d’O2 pendant la culture en G30. De plus, l’inhibition de l’expression de HIF1⍺ et HIF2⍺ par SiRNA réduit significativement l’effet du glucose sur l’expression d’Adm, de Tpi1 et d’autres gènes-cibles de HIF dans les cellules INS1E.
Conclusion |
In vitro, le glucose et d’autres nutriments stimulent l’expression des gènes de la glycolyse et de l’Adm dans les cellules β en provoquant une hypoxie modérée et en activant les facteurs HIF1 et HIF2. Cet effet pourrait contribuer à la glucotoxicité dans les cellules β.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Vol 36 - N° S1
P. A13-A14 - mars 2010 Retour au numéro
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