De nombreux facteurs génétiques et environnementaux vont contribuer au développement du diabète de type 2 qui se caractérise par une résistance à l’action de l’insuline au niveau des tissus périphériques, et à une diminution de la sécrétion d’insuline par les cellules béta pancréatiques. Les voies de signalisation mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) / S6K1 (Ribosomal protein S6 kinase 1) et mTORC2 (mammalian target of rapamycin complex 2) /Akt2 ont été décrites pour jouer un rôle majeur dans l’action de l’insuline. En effet, les souris S6K1^-/- présentent un défaut de sécrétion d’insuline compensé par une augmentation de la sensibilité à l’insuline au niveau des tissus périphériques. Une augmentation de la masse béta endocrine aboutissant à une augmentation de l’insulinémie a quant à elle été décrite chez les souris Akt2^-/-, qui compense la résistance à l’insuline de ses animaux. Nous nous sommes proposés d’étudier le dialogue entre ces deux voies de signalisation dans le contrôle de l’homéostasie nutritionnelle en étudiant l’impact de la délétion de ces deux kinases.

Nous avons procédé à l’analyse in vivo des souris Akt2^-/- S6K1^-/- soumises à un régime riche en graisse au niveau métabolique. Une analyse morphométrique de pancréas ainsi qu’une analyse de la signalisation insulinique au niveau des tissus périphériques ont également était effectuées.

Nous avons montré que la délétion combinée d’Akt2 et de S6K1 altère l’homéostasie des nutriments affectant à la fois l’action et la sécrétion d’insuline. Les cellules béta pancréatiques de ces animaux présentent un défaut de croissance qui empêche la compensation de leur état de résistance à l’insuline. Ainsi, ces animaux présentent une hyperglycémie à jeun couplée à une forte intolérance au glucose. Sous régime riche en graisse, ces souris développent un phénotype diabétique, caractérisé par une hyperglycémie marquée associée à une résistance à l’insuline.

Ces résultats montrent que la délétion des deux principaux substrats des voies de signalisation mTORC1 et mTORC2 est suffisante pour entrainer l’établissement d’un phénotype diabétique.