L’AMPK participe à la régulation du métabolisme énergétique en réponse à divers signaux métaboliques et hormonaux. En particuliers, l’AMPK inhibe la production hépatique de glucose. Ces propriétés confèrent à l’AMPK un rôle de cible pharmacologique dans le traitement du diabète de type 2. Ainsi, il a été suggéré que la metformine améliore l’hyperglycémie chez des diabétiques en inhibant la gluconéogenèse hépatique via l’activation de l’AMPK. Cependant, nous avons montré récemment que la metformine est capable d’inhiber la production de glucose en absence de l’AMPK. Ces résultats inattendus nous ont conduit à réévaluer le rôle de l’AMPK dans la régulation de la gluconéogenèse hépatique. Afin d’étudier précisément le rôle de l’AMPK dans le contrôle de la production hépatique de glucose, nous avons utilisé des souris délétées des gènes AMPK ⍺1 et ⍺2 (KO) dans le foie et réaliser des cultures primaires d’hépatocytes traitées avec le composé A-769662, un nouvel activateur direct de l’AMPK.

La délétion de l’AMPK dans le foie n’a pas d’effet sur la glycémie chez des souris à l’état nourri ou à jeun. De même, dans des hépatocytes dépourvus d’AMPK, la production de glucose basale ou stimulée par l’AMPc est comparable au contrôle. L’addition d’AICAR, un activateur de l’AMPK, dans le milieu de culture entraîne une inhibition de la production de glucose et de l’expression des gènes de la gluconéogenèse ainsi bien dans les hépatocytes sauvages que KO. Ces résultats suggèrent que les effets de l’AICAR sur la gluconéogenèse sont indépendants de l’AMPK. Contrairement à l’AICAR et à la metformine, le composé A-769662 est un activateur direct de l’AMPK. Cette molécule active l’AMPK en interagissant directement avec le complexe ⍺βγ de l’AMPK. L’addition de A-769662 dans le milieu de culture d’hépatocytes contrôles entraîne une activation de l’AMPK et la phosphorylation de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), une cible de l’AMPK. En absence d’AMPK ou de LKB1, la phosphorylation de l’ACC est abolie. De manière étonnante, malgré l’activation de l’AMPK, l’A-769662 ne modifie ni la production de glucose, ni l’expression des gènes de la gluconéogenèse.

Nos résultats montrent que l’invalidation et l’activation spécifique de l’AMPK dans le foie n’ont pas de conséquence sur la régulation de la gluconéogenèse. Nous proposons que les effets bénéfiques de l’activation de l’AMPK sur la glycémie chez des diabétiques de type 2 impliquent un mécanisme indirect.