Les facteurs traditionnels de risque cardiovasculaire sont fréquemment présents chez les patients insuffisants rénaux chroniques (IRC) mais ils ne permettent pas d’expliquer en totalité l’excès de morbi-mortalité cardiovasculaire observée. Des données récentes suggèrent que ces patients sont également exposés à des facteurs de risques non traditionnels liés à l’urémie (anémie, acidose, malnutrition, insulino-résistance…). Le p-crésol a été identifié comme une des principales toxines urémiques impliquées dans les lésions vasculaires et il est maintenant bien établi que les concentrations libres de p-crésol (et de son principal métabolite, le p-crésyl sulfate) sont un facteur prédictif indépendant de mortalité. Le but de la présente étude est d’évaluer le rôle potentiel du p-crésol /p-crésyl sulfate dans l’insulino-résistance et complications métaboliques associées à l’IRC.

Des myotubes de souris C2C12 ont été stimulés à l’insuline (100 nM, 20 mn) en présence ou en absence de p-crésol ou de p-crésyl sulfate (40μg/ml avec 35g/l de sérumalbumine bovine) pendant 30 mn. La capture de glucose a été mesurée par la technique du 2-deoxy-glucose tritié. La phosphorylation des protéines-clés de la voie de signalisation de l’insuline (protéine kinase B ou PKB, insulin receptor substrate 1 ou IRS-1) est étudiée par western blot. Des souris sont traitées pendant 3 semaines avec du p-crésol (10mg/kg intra péritonéal, deux fois par jour) ou du NaCl 0,9 %. La sensibilité à l’insuline a été estimée un test intra-péritonéal de tolérance à l’insuline (0,5UI/kg). Les différents compartiments de tissu adipeux blanc ont été disséqués, pesés et la cellularité a été analysée par Coulter-Counter après fixation à l’acide osmique.

Le p-crésol et le p-crésyl sulfate, à la concentration retrouvée chez les patients hémodialysés (40μg/ml), n’ont pas d’effet sur la viabilité cellulaire des myotubes C2C12. En revanche, dans ces conditions, Le p-crésol et le p-crésyl sulfate inhibent totalement la capture de glucose stimulée par l’insuline (p<0,005) et la phosphorylation de la protéine kinase B (Akt) et de l’IRS-1 indispensables à la transduction du signal insuline (p<0,05). Les souris traitées au p-crésol présentent une diminution marquée de la sensibilité à l’insuline. Les souris p-crésol présentent une diminution significative de la masse de tissu adipeux blanc (− 40 %, P<0.05) associée à une hypercholestérolémie (+27 %, p<0,05) et à une augmentation de la quantité de lipides intra-hépatiques (+21 %, P<0,05) et intra musculaires (+46 %, P<0,05) comparés aux contrôles.

Ces résultats suggèrent que le p-crésol et le p-crésyl sulfate contribue de façon significative aux complications métaboliques observées chez les patients IRC. La diminution de l’accrétion de tissu adipeux blanc et l’apparition de dépôts ectopiques de lipides suggèrent l’existence d’un phénomène de lipotoxicité.

Ces expériences ont été réalisées en accord avec les recommandations expérimentales de l’European Uremic Toxins Work Group (EUTox) discutées dans Cohen et al, 2007 (Nephrol Dial Transplant. 2007. 22(12): 3381–90)