L’accumulation ectopique des lipides contribue à l’instauration d’une intolérance au glucose et d’une insulinorésistance. Le transport des acides gras à chaîne longue (AGCL), catalysé par la carnitine palmitoyltransférase 1 hépatique (CPT1A), représente l’étape majeur du contrôle de l’oxydation mitochondriale des AGCL suite à l’inhibition de la CPT1A par le malonyl-CoA, un intermédiaire de la lipogenèse. Le but de l’étude est de déterminer si une augmentation de l’oxydation hépatique des AGCL peut contrecarrer la stéatose hépatique et l’insulinorésistance.

Nous avons exprimé par approche adénovirale une CPT1 constitutivement active (CPT1mt), i.e. insensible au malonyl-CoA, dans le foie de souris génétiquement obèses (ob/ob) ou rendues obèses via un régime riche en lipides et en saccharose (HFD). Après 16 jours, les conséquences physiologiques et métaboliques ont été étudiées.

Chez les souris mises sur régime standard (ST), l’expression hépatique de la CPT1mt entraîne une augmentation respective de 1,4 et 3 du flux d’oxydation hépatique des AGCL et de la production hépatique de ß-hydroxybutyrate. Une augmentation similaire est observée chez les souris HFD-CPT1mt. L’expression de la CPT1mt n’affecte pas la stéatose hépatique des souris HFD et ob/ob mais diminue leur intolérance au glucose et leur insulino-résistance. Pour comprendre ces effets, nous avons étudié l’expression génique de plusieurs acteurs impliqués dans le métabolisme glucido-lipidique du foie. Nos résultats indiquent que l’expression de la CPT1mt induit des enzymes clés impliquées dans la glycolyse, la lipogenèse, l’estérification et l’export des lipoprotéines à très faible densité chez les souris ST et HFD. D’autres études sont en cours afin de déterminer l’impact de l’expression hépatique de la CPT1mt sur la sensibilité du foie à l’insuline.

Nos résultats suggèrent : 1/l’existence d’une dissociation entre stéatose hépatique et insulinorésistance, et 2/que la CPT1A représenterait une cible pour améliorer la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline chez des souris obèses.