Depuis les premiers travaux de Claude Bernard, le foie est considéré comme étant l’organe majeur pour la production endogène de glucose. Cependant, nous avons montré que les souris invalidées pour le gène de la glucose-6 phosphatase, spécifiquement au niveau du foie (souris L-g6pc-/-), étaient capables de compenser l’absence de production hépatique de glucose en induisant leur néoglucogenèse rénale et intestinale. Notre but a été de déterminer les mécanismes moléculaires d’adaptation au jeûne chez les souris L-g6pc-/-.

Les souris L-g6pc-/- ont été obtenues par traitement au tamoxifène de souris mâles adultes B6.g6pclox/lox.SACreERT2/+. Les expériences d’immunoprécipitation de la chromatine ont été réalisées avec un anticorps anti-phosphoCREB sur les promoteurs G6pc et Pck1.

A 6 h de jeûne, les souris L-g6pc-/- présentaient une hypoglycémie transitoire, qui s’est traduit par une augmentation de la sécrétion de glucagon (538±59 pg/ml vs 280±19 pg/ml chez les contrôles), associée à une diminution du taux d’insuline. Après vérification de l’expression des récepteurs au glucagon dans le rein et l’intestin, nous avons mis en évidence la fixation du facteur de transcription CREB phosphorylé sur le promoteur G6pc, dans l’intestin et le rein des souris L-g6pc-/-. En revanche, P-CREB n’était lié sur le promoteur Pck1 que dans l’intestin. De la même manière, un traitement au glucagon pendant 30 minutes induit la fixation de P-CREB au niveau du promoteur G6pc dans l’intestin et le rein chez des souris témoins, alors qu’il n’est lié au promoteur Pck1 que dans l’intestin. Des expériences complémentaires nous ont permis de montrer que le gène Pck1 était régulé dans le rein par l’acidose métabolique développée chez les souris L-g6pc-/- à 6 h de jeûne.

Bien connu pour augmenter la transcription des gènes G6pc et Pck1 dans le foie, le glucagon régule aussi la néoglucogenèse au niveau de l’intestin et du rein.