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P161 - Rôle du pore de transition de perméabilité mitochondriale dans l’apoptose des cellules béta induite par l’hyperglycémie et l’hyperfructosémie. - 11/05/11

Doi : 10.1016/S1262-3636(11)70787-X 
S. Lablanche 1, C. Cottet 1, F. Lamarche 1, S. Halimi 2, P.-Y. Benhamou 2, X. Leverve 1, E. Fontaine 1
1 LBFA-U884 INSERM, St Martin D’hères 
2 Diabétologie – CHU, Grenoble 

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Résumé

Introduction

L’apoptose des cellules pancréatiques au cours de la greffe d’îlots de Langerhans est un problème majeur de cette technique : 50 % du greffon est perdu dans les quinze jours qui suivent la transplantation en raison de phénomènes non spécifiques (Ischémie-reperfusion, glucotoxicité…).

Le pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTP) est un complexe protéique mitochondrial impliqué dans la mort cellulaire. Sa régulation n’a, à ce jour, jamais été explorée sur des cellules pancréatiques endocrines. Nous avons étudié la régulation du pore de transition de perméabilité mitochondriale sur un modèle murin de cellules (INS-1) et l’implication du PTP dans la mort cellulaire induite par 30mM de D-Glucose et par 2,5mM de D-Fructose sur ce type cellulaire.

Matériels et méthodes

L’étude de la régulation du PTP a été réalisée sur cellules perméabilisées par l’étude de la capacité de rétention calcique des INS-1. La régulation du PTP sur cellules intactes a été analysée par l’étude de la co-localisation de deux signaux de fluorescence (NADH et tétraméthyl rhodamineméthyether) en microscopie confocale. La mortalité cellulaire a été étudiée par cytométrie en flux après double marquage des cellules par Annexin V et Iodure de Propidium.

Résultats

Nous montrons que la Cyclosporine A, l’inhibiteur de référence du PTP, et la Metformine inhibent l’ouverture du PTP sur des cellules INS-1 perméabilisées et sur des cellules INS-1 intactes. De plus, nous décrivons qu’une exposition des cellules INS-1 intactes à 30mM de D-Glucose ou à 2,5mM de D-Fructose induit une ouverture du PTP et une majoration de la mort cellulaire des INS-1. Enfin, nous montrons que la Cyclosporine A et la Metformine, en inhibant l’ouverture du PTP, réduisent la mort cellulaire induite par le D-Glucose et le D-Fructose.

Conclusion

Nous concluons que la cytotoxicité induite par le D-Glucose et le D-Fructose passe par une ouverture du PTP et que la mort cellulaire induite par le D-Glucose et le D-Fructose peut être prévenue par la Cyclosporine A et la Metformine via une inhibition du PTP.

Ainsi, cibler le pore de transition de perméabilité mitochondriale dans la greffe d’îlots de Langerhans peut être une stratégie intéressante pour préserver la viabilité des cellules au cours de cette procédure.

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