Les mécanismes de glucotoxicité se manifestent dans les cellules beta par une augmentation de la lipogenèse et du stress oxydatif, ceci conduisant à une altération de la fonction insulino-sécrétoire ainsi qu’à une apoptose accrue. Le facteur de transcription ChREBP, médiateur des effets transcriptionnels du glucose, est fortement exprimé dans les cellules beta, où il régule l’activité de gènes du métabolisme glucidique (L-PK), lipidique (FAS, ACC…) et également celle de TxNIP, médiateur moléculaire des effets toxiques du glucose dans les cellules beta. L’hyperglycémie se traduit dans ces cellules par une augmentation des voies du métabolisme glucidique et particulièrement de la O-GlcNAcylation, modification post-traductionnelle des protéines. Notre hypothèse est que la O-GlcNAcylation de ChREBP, en augmentant son activité transcriptionnelle, contribuerait aux mécanismes de glucotoxicité dans les cellules beta via une potentialisation de l’expression des gènes glycolytiques, lipogéniques et de TxNIP.

Nous avons surexprimé l’OGA, l’enzyme responsable de la dé-glycosylation des protéines dans une lignée de cellules beta pancréatiques de rat INS1 via une approche adénovirale.

La surexpression de l’OGA diminue le niveau global de protéines glycosylées et plus spécifiquement la O-GlcNAcylation de ChREBP, se corrélant avec une diminution de l’expression en ARN et en protéines des cibles de ChREBP : L-PK, FAS, ACC et TxNIP suggérant une lipogenèse et un stress oxydatif diminués. De plus, la culture d’îlots de rat en présence d’un inhibiteur de l’OGA, conduit à une augmentation de l’expression de TxNIP. Enfin, nos résultats suggèrent que TxNIP serait lui-même O-GlcNAcylé, modification n’ayant jamais été décrite pour cette protéine.

Nos résultats suggèrent que la O-GlcNAcylation de ChREBP potentialise son activité transcriptionnelle en augmentant la transcription des gènes du métabolisme glucidique et lipidique mais également de TxNIP. L’augmentation de la O-GlcNAcylation initiée par l’hyperglycémie chronique contribuerait aux mécanismes de glucotoxicité, via une induction accrue de la lipogenèse et du stress oxydatif.