L’intégration de signaux périphériques de faim et de satiété au niveau du système nerveux central permet de développer une réponse adaptée aux modifications de la disponibilité en nutriments. Les neurones oréxigènes à Neuropeptide Y et agouti-related protein (NPY/AgRP) et les neurones anoréxigènes à pro-opiomélanocortine (POMC) sont considérés comme de « premier ordre » dans ce processus. Nous disposons d’un modèle animal dans lequel les neurones NPY/AgRP peuvent être sélectivement éliminés au stade périnatal et le but de cette étude est de caractériser plus avant l’implication de ces neurones dans la régulation de la balance énergétique.

Les animaux déficients en neurones NPY/AgRP sont légèrement hypophagiques sur un régime standard et ne sont plus sensibles à l’action oréxigène de la ghréline. Cependant ces animaux développent paradoxalement une obésité massive. De plus sous régime riche en graisses, les souris contrôles développent une intolérance au glucose accompagnée d’une hyperglycémie à jeun, alors que les animaux dépourvus en neurones NPY/AgRP semblent résistants à l’action diabésitogène du régime. L’analyse des paramètres métaboliques et de l’activité locomotrice indique une activité nocturne diminuée mais une consommation d’O2 et une dépense énergétique plus élevée que les contrôles au stade symptomatique comme asymptomatique. Cette obésité n’est pas due à une augmentation de la prise alimentaire ni à une diminution de l’efficacité métabolique et semble paradoxalement associée à une relative protection contre les effets diabésitogènes d’un régime hyperlipidique. Cette obésité est associée à une augmentation de la production et de l’export hépatique des lipides ainsi qu’à un métabolisme accru des lipides. Enfin la perte des neurones NPY/AgRP se traduit par une hyperinsulinémie précoce et nous démontrons qu’une intervention sur le tonus sympathique permet de résorber ce phénotype.

Ces résultats suggèrent que la perte des neurones NPY/AgRP conduit à une obésité qui peut s’expliquer par une modification de la balance autonome et de la partition des flux énergétiques en périphérie, indépendamment de la prise alimentaire. Cette étude indique que les circuits centraux impliqués dans le développement de l’obésité d’une part, et du diabète d’autre part, pourraient être distincts et confère aux neurones NPY/AgRP un rôle clé dans la régulation fine de la partition des flux énergétiques en périphérie.