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DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: A critical review of head-to-head trials

Les inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète de type 2 : revue critique des essais cliniques contrôlés

Doi : 10.1016/j.diabet.2011.11.001 

A.J. Scheen 

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Abstract

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors offer new options for the management of type 2 diabetes. Direct comparisons with active glucose-lowering comparators in drug-naive patients have demonstrated that DPP-4 inhibitors exert slightly less pronounced HbA1c reduction than metformin (with the advantage of better gastrointestinal tolerability) and similar glucose-lowering effects as with a thiazolidinedione (TZD; with the advantage of no weight gain). In metformin-treated patients, gliptins were associated with similar HbA1c reductions compared with a sulphonylurea (SU; with the advantage of no weight gain, considerably fewer hypoglycaemic episodes and no need for titration) and a TZD (with the advantage of no weight gain and better overall tolerability). DPP-4 inhibitors also exert clinically relevant glucose-lowering effects compared with a placebo in patients treated with SU or TZD (of potential interest when metformin is either not tolerated or contraindicated), and as oral triple therapy with a good tolerability profile when added to a metformin–SU or pioglitazone–SU combination. Several clinical trials also showed a consistent reduction in HbA1c when DPP-4 inhibitors were added to basal insulin therapy, with no increased risk of hypoglycaemia. Because of the complex pathophysiology of type 2 diabetes and the complementary actions of glucose-lowering agents, initial combination of a DPP-4 inhibitor with either metformin or a glitazone may be applied in drug-naive patients, resulting in greater efficacy and similar safety compared with either drug as monotherapy. However, DPP-4 inhibitors were less effective than GLP-1 receptor agonists for reducing HbA1c and body weight, but offer the advantage of being easier to use (oral instead of injected administration) and lower in cost. Only one head-to-head trial demonstrated the non-inferiority of saxagliptin vs sitagliptin. Clearly, more trials of direct comparisons between different incretin-based therapies are needed. Because of their pharmacokinetic characteristics, pharmacodynamic properties (glucose-dependent glucose-lowering effect) and good overall tolerability profile, DPP-4 inhibitors may have a key role to play in patients with renal impairment and in the elderly. The role of DPP-4 inhibitors in the therapeutic armamentarium of type 2 diabetes is rapidly evolving as their potential strengths and weaknesses become better defined mainly through controlled clinical trials.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) offrent de nouvelles options pour le traitement du diabète de type 2. Des comparaisons directes avec d’autres médicaments antidiabétiques chez des patients naïfs de tout traitement ont démontré que les inhibiteurs de la DPP-4 étaient un peu moins puissants pour diminuer le taux d’HbA1c que la metformine (avec l’avantage d’une meilleure tolérance digestive) et aussi puissants que les thiazolidinediones (avec l’avantage d’une neutralité pondérale). Chez les patients déjà traités par metformine, les gliptines entraînent une baisse des taux d’HbA1c similaire à celle observée avec les sulfamides (mais sans prise de poids, sans hypoglycémie et sans nécessité de titration) ou avec les thiazolidinediones (avec l’avantage de l’absence de prise de poids et d’un meilleur profil de tolérance). Les inhibiteurs de la DPP-4 améliorent aussi le contrôle glycémique par rapport à un placebo chez les patients traités avec un sulfamide ou une thiazolidinedione (ce qui peut être intéressant chez les patients pour lesquels la metformine est non tolérée ou contre-indiquée) ou encore en triple thérapie orale en étant ajoutés à une combinaison metformine-sulfamide ou pioglitazone-sulfamide, avec toujours un bon profil de tolérance. Plusieurs essais cliniques ont montré une diminution consistante des taux d’HbA1c lorsqu’un inhibiteur de la DPP-4 était ajouté à une insulinothérapie basale, sans accroître le risque d’hypoglycémie. En raison de la physiopathologie complexe du diabète de type 2 et de la complémentarité d’action des médicaments hypoglycémiants, une combinaison initiale d’un inhibiteur de la DPP-4 avec soit la metformine, soit une glitazone peut être proposée chez les patients insuffisamment contrôlés par régime et exercice, avec une meilleure efficacité et une aussi bonne tolérance qu’une monothérapie pharmacologique initiale. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont moins efficaces que les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 en ce qui concerne la diminution des taux d’HbA1c et du poids, mais offrent le bénéfice d’un usage plus facile (prise orale au lieu d’une injection) et d’un coût moins élevé. Un seul essai clinique comparatif direct a été publié à ce jour entre deux inhibiteurs de la DPP-4, démontrant une non infériorité de la saxagliptine par rapport à la sitagliptine. De toute évidence, davantage d’essais cliniques devraient offrir une comparaison directe entre les différents traitements fondés sur l’effet incrétine. En raison de leurs caractéristiques pharmacocinétiques, de leurs propriétés pharmacodynamiques (effet hypoglycémiant glucose-dépendant) et de leur bon profil de tolérance, les gliptines devraient occuper une place de choix chez les patients avec une insuffisance rénale ou chez les sujets âgés. Le rôle des inhibiteurs de la DPP-4 dans l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 évolue rapidement au fur et à mesure que leurs avantages et inconvénients apparaissent mieux définis, essentiellement grâce aux essais cliniques contrôlés.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Clinical trial-DPP-4 inhibitor, Alogliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin, Type 2 diabetes mellitus, Review

Mots clés : Diabète de type 2, Essai clinique, Inhibiteur de la DPP-4, Alogliptine, Linagliptine, Saxagliptine, Sitagliptine, Vildagliptine, Revue générale


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Vol 38 - N° 2

P. 89-101 - avril 2012 Retour au numéro
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  • Chronic kidney disease in type 2 diabetes patients in France: Prevalence, influence of glycaemic control and implications for the pharmacological management of diabetes
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