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MENX

Doi : 10.1016/j.ando.2012.04.001 

Natalia S. Pellegata

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Abstract

Multiple endocrine neoplasias (MEN) are a group of hereditary disorders characterized by tumors arising in more than one neuroendocrine tissue. There are two major forms which can occur in humans, MEN type 1 (MEN1) and MEN type 2 (MEN2). These syndromes are transmitted as autosomal dominant traits with high penetrance and have a different tumor spectrum. MEN1 and MEN2 are caused by germline mutations in the MEN1 and RET genes, respectively. Recently, a variant of the MEN syndromes was discovered in a rat colony and was named MENX since affected animals develop tumors with a spectrum that shares features with both MEN1 and MEN2 human syndromes. Extensive genetic studies identified a germline mutation in the Cdkn1b gene, encoding the p27 cell cycle inhibitor, as the causative mutation for MENX. Capitalizing on these findings, heterozygous germline mutations in the human homologue, CDKN1B, were searched for and identified in patients with multiple endocrine tumors. As a consequence of this discovery, a novel human MEN syndrome, named MEN4, was recognized which is caused by mutations in p27. Altogether these studies identified Cdkn1b/CDKN1B as a novel tumor susceptibility gene for multiple endocrine tumors in both rats and humans. Here I review the phenotypic features and the genetics of the MENX rat syndrome. I briefly address the main functions of p27 and how they are affected by the MENX-associated mutation. Finally, I present examples of how this animal model might be exploited as a translational platform for preclinical studies of pituitary adenomas.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Les néoplasies endocriniennes multiples (NEM) sont un groupe de pathologies héréditaires caractérisées par des tumeurs se développant dans plusieurs tissus neuroendocrines. On décrit deux formes majeures chez l’homme : la NEM de type 1 (NEM1) et la NEM de type 2 (NEM2). Ces syndromes sont transmis de manière autosomique dominante avec une pénétrante élevée et ont un spectre tumoral différent. Les NEM1 sont en rapport avec des mutations germinales du gène MEN1 et les NEM2 liées à des mutations germinales du gène RET. Récemment, un variant de syndrome de NEM a été découvert dans une lignée de rats et a été appelé NEMX car les animaux touchés développaient des tumeurs rappelant à la fois les syndromes humains NEM1 et NEM2. Des études génétiques extensives ont identifié une mutation germinale dans le gène Cdkn1b qui code pour l’inhibiteur du cycle cellulaire p27 comme étant la mutation causale de la NEMX. À partir de ces données, des mutations germinales hétérozygotes dans l’homologue humain CDKN1B ont été recherchées et identifiées chez des patients ayant des tumeurs endocrines multiples. Après cette découverte, un nouveau syndrome NEM, appelé NEM4, a été reconnu. Il est en rapport avec des mutations de p27. Toutes ces données identifient CDKN1B comme un nouveau gène de susceptibilité tumorale pour les NEM aussi bien chez le rat que chez l’homme. Cette revue reprend les caractéristiques phénotypiques et génétiques du syndrome NEMX et fait le point sur les fonctions principales de p27 ainsi que sur la façon dont la mutation associée à NEMX perturbe ces fonctions. Enfin, elle donne l’occasion, à partir d’exemples, de voir comment ce modèle animal peut être exploité comme plateforme translationnelle pour les études précliniques des adénomes hypophysaires.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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© 2012  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 73 - N° 2

P. 65-70 - avril 2012 Retour au numéro
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  • Overview of genetic testing in patients with pituitary adenomas
  • Albert Beckers, Liliya Rostomyan, Adrian F. Daly
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  • A general overview on pituitary tumorigenesis
  • Marily Theodoropoulou

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