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Dysrégulation apoptotique des cellules endothéliales et prolifération intimale dans l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales - 15/02/08

Doi : AMCV-05-2007-100-5-0003-9683-101019-200704208 

M. Lévy [3],

O. Raisky [2],

P.-R. Vouhé [2],

D.-S. Celermajer [3],

D. Bonnet [4],

D. Israël-Biet [1 et 5]

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Résumé

Objectifs.Ce travail a porté sur l’analyse des caractéristiques cellulaires des lésions histologiques observées dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) compliquant les cardiopathies congénitales. Les facteurs prédictifs quant à la réversibilité de l’HTAP après correction chirurgicale font cruellement défaut. La perte de régulation apoptotique des cellules endothéliales pouvant conduire à une prolifération intimale, nous avons étudié ces marqueurs ainsi que ceux impliqués dans la régulation vasoactive et angiogéniques chez des patients ayant une cardiopathie congénitale compliquée d’HTAP.

Méthodes.Nous avons analysé les marqueurs anti- et pro-apoptotiques au niveau des cellules vasculaires et périvasculaires à partir des biopsies pulmonaires de 18 patients opérés d’une cardiopathie congénitale avec HTAP (7 HTAP réversible and 11 HTAP irréversible), et de 6 contrôles. Un immunomarquage eNOS, VEGF et CD34 a été réalisé comme marqueurs de vasoréactivité et d’angiogenèse.

Résultats.La protéine anti-apoptotique Bcl-2 était fortement exprimée par les cellules endothéliales de tous les patients ayant une HTAP irréversible alors qu’aucun marquage n’était retrouvé dans l’HTAP réversible (p ≪ 0.001). Une prolifération intimale était présente chez 10/11 patients ayant une HTAP irréversible mais jamais observée en cas d’HTAP réversible (p ≪ 0.001). Des infiltrats inflammatoires, essentiellement constitués de lymphocytes T, étaient présents dans les 2 groupes de patients mais la protéine anti-apoptotique Bcl-2 était surexprimée par les lymphocytes T dans l’HTAP irréversible (p ≪ 0.01). De plus, le facteur angiogénique VEGF était fortement exprimé dans l’HTAP irréversible associé à la présence de néovaisseaux au pourtour des artérioles pulmonaires sévèrement remodelées. (p ≪ 0.001).

Conclusion.L’HTAP irréversible est associée à une perte de la régulation apoptotique des cellules endothéliales et des cellules inflammatoires péri-vasculaires. Ces modifications cellulaires peuvent être responsables de la prolifération intimale puis à terme de l’occlusion vasculaire que l’on observe dans l’HTAP irréversible des cardiopathies congénitales.

Abstract

Apoptotic deregulation of endothelial cells and intimal proliferation in pulmonary hypertension of congenital heart disease.

Objectives. To assess the cellular and histological basis of irreversible pulmonary hypertension (PHT) in the clinical setting of congenital heart disease (CHD).

Background. Although many children with CHD develop pulmonary vascular disease, it is unclear why this complication is reversible after complete repair in some cases but irreversible in others. As failure of endothelial cell apoptosis might lead to intimal proliferation and lack of reversibility of PHT, we investigated this and other key markers of vasoactivity and angiogenesis, in subjects with PHT and CHD.

Methods. We assessed anti- and pro-apoptotic markers in vascular and perivascular cells in lung biopsies from 18 patients with CHD ; 7 with reversible and 11 with irreversible PHT, and from 6 controls. Immunostaining for eNOS, VEGF and CD34 (markers of vasoactivity and neoangiogenesis) was also performed.

Results. The anti-apoptotic protein Bcl-2 was highly expressed by pulmonary endothelial cells in all cases of irreversible PHT but in no cases of reversible PHT, nor in controls (p ≪ 0.001). Intimal proliferation was present in 10/11 irreversible PHT cases but never observed in reversible PHT (p ≪ 0.001). Similarly, perivascular inflammatory T-cells expressed more anti-apoptotic proteins in irreversible PHT (p ≪ 0.01). Irreversible PHT cases were also more likely to show compensatory up-regulation of VEGF and new small vessel formation at the sites of native vessel stenosis or occlusion (p ≪ 0.001).

Conclusion. Irreversible PHT is strongly associated with impaired endothelial cell apoptosis and anti-apoptotic signalling from perivascular inflammatory cells. These changes are associated with intimal proliferation and vessel narrowing and thereby may contribute to clinical outcomes associated with pulmonary hypertension.

Abstract

Markers of apoptosis and angiogenesis were assessed in lung biopsies of subjects with pulmonary hypertension (PHT) due to congenital heart disease (CHD). The anti-apoptotic protein Bcl-2 was strongly expressed by pulmonary endothelial cells in irreversible PHT (n = 11) but never in reversible PHT (n = 7) (p ≪ 0.01). Irreversible PHT was also associated with up-regulation of VEGF and new vessel formation around occluded native vessels (p ≪ 0.01).


Mots clés : Hypertension pulmonaire , cardiopathie congénitale , apoptose , angiogenèse , inflammation , endothélium pulmonaire


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Vol 100 - N° 5

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