The treatment of familial amyloid polyneuropathies (FAP) is complex and requires a neurological and cardiological multidisciplinary coverage. It includes specific treatments to control the progression of the systemic amyloidogenesis, the symptomatic treatment of the peripheral and autonomic neuropathy (digestive, urinary, sexual, postural hypotension) and the treatment of organs severely involved by amyloidosis (heart, eyes, kidneys).

First line specific treatment of met30 TTR-FAP is liver transplantation (LT) which allows to suppress the main source of mutant TTR, to stop the progression of the neuropathy in 70 % of cases at long-term (with an experience of 18years) and to double the median survival. In case of severe renal or cardiac insufficiency, a double transplant kidney–liver or heart–liver can be discussed.

The tafamidis (in temporary authorization of use in France) is a stabilizing medicine of the tetrameric TTR which showed in very early stages of met30 TTR-FAP short-term capacities to stop the progress of the peripheral neuropathy in 60 % of the cases versus 38 % with placebo. It should be proposed in case of contraindication of TH (age>70years [20 % of the cases]), of very early stages (very low NIS-LL score), or for the period of wait of LT.

Other innovative medicines issued from biopharmaceutical companies have been developed to block the hepatic production of both mutant and wild TTR which are noxious in the late forms NAH (>50years old) (RNAi [RNA interference] therapeutics, AntiSens oligonucleotids), for removing the amyloid deposits (monoclonal antibody anti-SAP), or to slow down the formation of deposits of TTR and amyloidosis (combination of doxycycline-TUDCA). Clinical trials should be first addressed to the patients with a late onset of FAP or non-met30 TTR-FAP who are less responding to LT and patients with contraindications in the LT.

Initial cardiac assessment and periodic cardiac investigations are important for the FAP according to the frequency of cardiac impairment which is responsible of high rate of mortality. Conduction disorders (atrio-ventricular blocks) require the implantation of a pacemaker in about one third of the cases during the evolution of the disease. A myocardial infiltration is detected in two third of the cases and is for a long time latent; it remains often limited to a diastolic dysfunction which can be responsible for hemodynamical difficulties during the LT; it evolves sometimes, late, towards a systolic dysfunction of bad prognosis. A combined liver–heart transplantation is proposed in cases of severe cardiac involvement which are contraindication to the LT only, essentially in forms “not met30”. In every case of FAP, a regular cardiological follow-up is required for life, because of the progress of the cardiac involvement, which is not always stopped by the liver transplantation.

The symptomatic treatments are indispensable to improve the quality of life of the patients: neurogenic pains, urinary disorders, liqueurs, sexual impotence, postural hypotension.

The familial screening of the carriers of the TTR gene mutation and their regular follow-up by appropriate clinical examination and complementary investigations are major to detect early the onset of the disease to start as soon as possible specific therapy.

Le traitement des neuropathies amyloïdes héréditaires (NAH) est complexe et justifie une prise en charge pluridisciplinaire en premier lieu neurologique et cardiologique ; il fait appel à des traitements spécifiques pour contrôler la progression de l’amyloïdoformation systémique, le traitement symptomatique des manifestations nerveuses periphériques et végétatives (digestive, urinaire, sexuelle, hypotension orthostatique) et le traitement des organes touchés par l’amylose (cœur, yeux, reins).

Le traitement spécifique de première ligne des NAH-TTR met30 est la transplantation hépatique (TH) qui permet de supprimer la principale source de TTR mutée, de stopper la progression de la neuropathie dans 70 % des cas à long terme (avec un recul de 18ans) et de doubler la médiane de survie. En cas d’insuffisance rénale ou cardiaque sévère, une double greffe rein–foie ou cœur–foie peut se discuter.

Le tafamidis (en ATU) est un médicament stabilisateur du tétramère de TTR qui a montré dans des stades très précoces de NAH-TTR met30 des capacités à court terme à stopper la progression de la neuropathie périphérique dans 60 % des cas versus 38 % avec placebo. Il est à proposer en cas de contre-indication de TH (âge>70ans dans 20 % des cas), de stades très précoces (score NIS-LL à 4), ou dans la période d’attente de TH.

Des médicaments de fond issus de biothérapie sont à l’étude pour bloquer la production hépatique de TTR mutée et sauvage délétère dans les formes tardives NAH (>50ans) (ARN interférents, Oligonucléotides AntiSens), pour déterger les dépôts amyloïdes (anticorps monoclonaux anti-SAP), ou pour ralentir la formation de dépôts de TTR et amyloïde (combinaisons de doxycycline–TUDCA). Ils devraient s’adresser en priorité dans le cadre d’essais cliniques aux patients ayant une forme tardive de NAH ou variété non met30 moins répondeurs ou aux contre-indications à la TH.

Le bilan et la surveillance cardiaque sont fondamentaux pour les NAH au cours desquelles une atteinte cardiaque est très fréquente et responsable d’une part importante de mortalité. Des troubles de conduction (blocs auriculoventriculaires) rendent nécessaire l’implantation d’un stimulateur cardiaque dans près d’un tiers des cas au cours de l’évolution de la maladie. Une atteinte myocardique infiltrative est dépistée dans deux tiers des cas, longtemps latente ; elle reste souvent limitée à une dysfonction diastolique qui peut être responsable de difficultés hémodynamiques lors de la TH ; elle évolue parfois, tardivement, vers une dysfonction systolique de mauvais pronostic. Une double transplantation « foie–cœur » a été effectuée dans des cas pour l’instant encore rares, dans des formes d’atteinte cardiaque grave contre-indiquant la TH seule, essentiellement dans des formes « non met30 ». Dans tous les cas de NAH, un suivi cardiologique régulier est indispensable à vie, du fait de la progression de l’atteinte cardiaque, qui n’est pas toujours enrayée par la transplantation hépatique.

Les traitements symptomatiques sont indispensables pour améliorer la qualité de vie des patients : douleurs neurogènes, troubles urinaires, digestifs, impuissance, hypotension orthostatique.

Le dépistage familial des porteurs de mutation du gène de transthyrétine dans la fratrie en premier lieu puis chez les enfants et leur suivi régulier par des examens cliniques et complémentaires appropriés sont des enjeux également majeurs pour détecter le plus précocement la formation d’amylose et proposer à l’avenir le traitement de fonds adéquat qui empêchera la déclaration clinique de la maladie.