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Régulation du métabolisme des lipides par les récepteurs nucléaires orphelins *

Doi : AE-06-2001-62-3-0003-4266-101019-ART20 

J.-M.A. Lobaccaro [1],

J.J. Repa [2],

T.T. Lu [2],

F. Caira [1],

J. Henry-Berger [1],

D.H. Volle [1],

D.J. Mangelsdorf [2]

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Abstract

Regulation of lipid metabolism by the orphan nuclear receptors

Lipids (cholesterol and fatty acids) are essential nutriments and have a major impact on gene expression. Hence cholesterol intracellular concentration is precisely controlled by some complex mechanisms involving transcriptional regulations. The excess of cholesterol in cells is converted into oxysterols. These cholesterol metabolites are important signalisation molecules that modulate several transcription factors involved in cholesterol homeostasis. Schematically, regulation of cholesterol homeostasis is achieved by three different but complementary pathways : 1) endogeneous biosynthesis, which corresponds to the de novo synthesis of cholesterol and is controlled by sterol response element binding proteins (SREBPs) ; 2) the transport, intracellular absorption and esterification of the cholesterol ; 3) the metabolic conversion into bile acids and steroid hormones. These three pathways are closely linked, however we will schematically detail the role of the orphan nuclear receptors on the modulation of these three levels of regulation. Phenotype analyses of knock-out or transgenic mice pointed out the respective role of the « enterohepatic » orphan nuclear receptors LXR a, LXR b, FXR, LRH-1, the nuclear receptor PPAR a, and their heterodimeric partner RXR, as well as the peculiar receptor SHP. Complex feed-backs have thus been demonstrated. These transciptional regulations have several targets : the P450 cytochromes involved in the bile acid synthesis Cyp7a1 and Cyp8b1 ; the intestinal bile acid binding protein IBABP ; the cholesteryl ester transfert protein CETP and phospholipid transfert protein PLTP, both involved in the HDL catabolism ; the ABC cholesterol transporters ABCG1/ABC8 and ABCAI/ABCI. At last it seems that polyunsaturated fatty acids could activate LXR atranscription through its activation by PPAR a. In the near future, the identification and study of new target genes by transcriptomic or proteomic analyses will allow a better understanding of lipid homeostasis in physiological as well as pathophysiological conditions.

Abstract

Régulation du métabolisme des lipides par les récepteurs nucléaires orphelins

Les lipides (cholestérol et acides gras) sont des éléments nutritifs indispensables ayant un impact majeur sur l'expression génique. Le taux de cholestérol intracellulaire est strictement maintenu dans un intervalle étroit de concentrations par des mécanismes complexes de contrôle transcriptionnel. Lorsque la cellule a accumulé trop de cholestérol, l'excès est converti en oxystérols. Ces dérivés du cholestérol, molécules de signalisation importantes, vont moduler l'activité de facteurs de transcription afin de limiter l'accumulation excessive de cholestérol. L'homéostasie du cholestérol peut ainsi schématiquement être régulée à trois niveaux : 1) la biosynthèse endogène ; 2) le transport, l'absorption intracellulaire et l'estérification ; et 3) la conversion métabolique en acides biliaires et en hormones stéroïdiennes. C'est principalement l'obtention de souris transgéniques (ablations géniques ou expressions ectopiques) qui a mis en évidence les rôles respectifs des récepteurs nucléaires orphelins « entérohépatiques » LXR a, LXR b, FXR, LRH-1, du récepteur PPAR a, et de leur partenaire hétérodimérique RXR, ainsi que du récepteur nucléaire particulier SHP. Des boucles de régulation complexes ont ainsi pu être mises en évidence. Ces régulations transcriptionnelles sont réalisées au niveau de différentes cibles : les cytochromes P450s Cyp7a1 et Cyp8b, enzymes clés de la synthèse des acides biliaires ; IBABP, le transporteur intestinal des acides biliaires ; CETP, fortement exprimée dans les adipocytes, responsable du transfert des lipides entre les différents compartiments lipidiques plasmatiques par la formation de LDL à partir des HDLs ; PLTP impliquée également dans le catabolisme des HDLs. Les transporteurs « inverses » du cholestérol ABCG1/ABC8, et ABCAI/ABCI sont régulés par les LXRs au niveau des macrophages et de l'intestin. Il existe enfin une régulation des acides gras polyinsaturés sur l'homéostasie du cholestérol via l'activation transcriptionnelle de LXR apar PPAR aet HNF4.


Mots clés : Récepteurs nucléaires orphelins. , LXR. , homéostasie du cholestérol. , métabolisme lipidique. , cytochromes P450. , acides biliaires. , transporteurs membranaires du cholestérol ABC.

Keywords: Orphan nuclear receptors. , LXR. , cholesterol homeostasis. , lipid metabolism. , cytochromes P450. , bile acids. , membrane transporters of cholesterol ABC.


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Vol 62 - N° 3

P. 239 - juillet 2001 Retour au numéro
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