La France métropolitaine est un pays de faible endémie pour le virus de l’hépatite B (VHB). Sur la base d’une enquête par échantillonnage chez les assurés sociaux du régime général réalisé en 2003-2004, le taux de prévalence du portage de l’antigène HBs (Ag HBs) est estimé à 0,68 % ; (intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) : 0,44 à 1,05). Ce taux est de 1,19 % (IC95 % : 0,73 à 1,93) chez les hommes et de 0,16 % (IC95 % : 0,07 à 0,37) chez les femmes. La distribution par âge diffère selon le sexe. Chez l’homme ce sont les classes d’âge jeunes (avant 40 ans) et celle de 50 à 59 ans qui ont les taux de prévalence les plus élevés. Pour les femmes la prévalence apparaît du même ordre de grandeur selon l’âge, ainsi que pour la classe d’âge de 50 à 59 ans où elle est la plus élevée ^[1], ^[2].

Ces chiffres recouvrent en fait une grande diversité, avec des prévalences parfois élevées dans certains sous-groupes de la population (professionnels de santé, hémodialysés, immigrants de pays à forte endémie, personnes ayant des partenaires sexuels multiples, usagers de drogues par voie intraveineuse). Environ 5 à 10 % de ces adultes immunocompétents infectés deviendront des porteurs chroniques ; ce pourcentage est plus élevé chez les nourrissons et les nouveau-nés (proche de 90 %). Les données de prévalence sont compatibles avec le nombre de porteurs chroniques de l’Ag HBS qui est en France métropolitaine de l’ordre de 300 000 pour la tranche d’âge 20-80 ans. La moitié des porteurs chroniques développeront une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire ; 30 à 50 % de ces derniers décéderont des suites de l’infection par le VHB (1 000 décès/ans environ) ^[3]. L’efficacité des traitements actuellement prescrits aux porteurs chroniques pour éviter la progression vers ces complications reste encore très insuffisante. Ces traitements sont contraignants, souvent mal supportés, et induisent fréquemment une résistance ^[4].

Lors de son apparition, le vaccin contre l’hépatite de type B a été perçu comme une avancée en matière de santé publique. Pour la première fois un vaccin permettait de prévenir une lésion cancéreuse. Mais vingt ans plus tard ce vaccin est devenu source d’interrogation et de suspicion quand à son rôle éventuel dans la survenue d’atteintes aiguës démyélinisantes. Depuis la campagne de vaccination massive des adolescents en 1994 jusqu’au 31 mars 2001, il a été à l’origine d’une des plus grandes séries d’effets indésirables déclarés à la pharmacovigilance depuis la naissance de celle-ci, en 1974 : dans les suites d’immunisations par l’un ou plusieurs des vaccins disponibles en France, 1 211 notifications d’affections démyélinisantes du système nerveux central (895 cas de sclérose en plaque et 214 affections démyélinisantes du système nerveux central) ou périphérique (102 observations dont 49 cas de syndrome de Guillain-Barré) ont été faites ^[5]. Une étude publiée en 2004 a relancé les interrogations posées, en mettant pour la première fois en évidence un lien statistiquement significatif entre la vaccination contre l’hépatite B et le risque accru de développer une sclérose en plaque (SEP) ^[6]. C’est pourquoi nous avons réalisé une revue de la littérature consacrée à ce sujet ainsi qu’une lecture critique de cette dernière étude.

Le premier vaccin contre l’hépatite B a été conçu en France par l’équipe du Pr Philippe Maupas en 1976. À partir de 1981 ce vaccin a été produit à l’échelle industrielle. Cette fabrication a tout d’abord été effectuée par utilisation des plasmas de donneurs porteurs chroniques de l’Ag HBs puis par génie génétique.

Jusqu’en 1994, la vaccination n’était obligatoire en France que pour les professionnels de santé (personnel ou étudiants exposés au sang et aux liquides biologiques dans les établissements de soin et de prévention), avec un schéma vaccinal qui comportait 3 injections à un mois d’intervalle et un rappel à 12 mois ^[7].

La stagnation (aux États-Unis) voire l’augmentation (au Canada) des cas d’hépatite B, a conduit à reconsidérer cette vaccination sélective des groupes à risques ^[8]. L’échec relatif d’une politique vaccinale destinée uniquement aux sujets à risques s’explique par le fait que ces groupes ne représentent qu’une partie des cas incidents d’hépatites B et qu’ils sont souvent mal couverts par les campagnes de vaccination. Aucun facteur de risque ne peut-être identifié dans un tiers des contaminations par le VHB ^[8].

En 1991, le groupe consultatif mondial du Programme Elargi de Vaccination (PEV) a fixé l’année 1997, comme date cible pour l’intégration de la vaccination contre l’hépatite B dans les programmes nationaux de vaccination dans le monde entier ^[9]. Ce groupe a recommandé des stratégies de vaccination en fonction des données épidémiologiques disponibles. L’intégration du vaccin dans les programmes d’immunisation a été préconisée dès 1995 pour les pays ayant un forte endémicité (8 % ou plus de porteurs chroniques de l’Ag HBs). Pour les pays de prévalence faible (≪ 2 %), la vaccination de tous les adolescents en remplacement ou en complément de la vaccination des nourrissons pouvait être envisagée. L’Assemblée Mondiale de l’OMS a approuvé cette recommandation en mai 1992, et a ajouté comme cible une diminution de 80 % des enfants nouvellement porteurs du VHB en 2001 ^[9].

Cette politique relative aux nourrissons était justifiée par les données immunologiques, montrant une probable protection à long terme, par l’efficacité vaccinale maximale à cette période de la vie et par sa relative facilité d’intégration au calendrier vaccinal. La stratégie ainsi mise en œuvre devait permettre à l’ensemble des enfants d’être protégés lorsqu’ils arriveraient à l’âge des premières expositions ^[4]. L’objectif du rattrapage chez les préadolescents était de protéger les enfants avant qu’ils ne soient exposés au risque d’hépatite B. Cette mesure temporaire de 10 ans était destinée à s’éteindre dès que la cohorte des premiers enfants ayant bénéficié de la vaccination lorsqu’ils étaient nourrissons, arriveraient au collège. La vaccination des sujets à risque était quant à elle toujours recommandée, elle permettait de protéger ces personnes particulièrement exposées et de diminuer la circulation du virus. Un nouveau schéma vaccinal, comportant deux injections à un mois d’intervalle et un rappel à six mois a encore facilité l’immunisation.

Dans ce cadre de politique planétaire de lutte contre l’hépatite B, la France a organisé en 1994 une campagne de vaccination massive des préadolescents en classe de 6^e selon le nouveau schéma vaccinal (0-1-6 mois) ^[10]. Le succès de la promotion de cette vaccination a conduit à une très large diffusion au-delà des cibles prévues. Selon les chiffres de ventes fournis par les firmes pharmaceutiques, 94 millions de doses ont été distribuées en France dont 53 millions entre 1994 et 1996 ^[8]. Le taux de couverture vaccinale des élèves de 6^e pour les trois premières années était satisfaisant : 77 % en 94-95, 73 % en 95-96 et 76 % en 96-97 ^[10]. Dès 1994, une enquête nationale de pharmacovigilance a été mise en place auprès de l’Agence du Médicament, à la suite de notifications d’atteintes démyélinisantes aigues (EAD) chez des sujets récemment vaccinés. Les premières enquêtes cas-témoin ont également été réalisées à l’initiative de l’Agence du Médicament ^[8] (qui deviendra l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, AFSSAPS).

Quatre ans plus tard, les premiers résultats de ces enquêtes ont montré l’absence d’un risque statistiquement plus élevé de développer une affection démyélinisante chez les personnes vaccinées par rapport aux non vaccinées ^[11]. Pourtant, en octobre 1998, la campagne de vaccination en milieu scolaire a été suspendue provisoirement sur décision ministérielle ^[8]. Les recommandations de vaccination des sujets à risque, des nourrissons et des adolescents étaient maintenues dans le cadre de consultations individuelles. L’impact négatif de cette décision a été réel sur la vaccination des adolescents, mais pas sur la vaccination des nourrissons qui stagnait depuis de nombreuses années autour de 25 %.

En novembre 2004, une audition publique d’experts a été organisée à la demande du ministère de la Santé et de la Protection sociale, l’objectif étant de réexaminer les recommandations effectuées par la conférence de consensus de septembre 2003 à la lumière des dernières données épidémiologiques, cliniques et physiopathologiques disponibles.

Entre 1998 et 2003, plusieurs études ^[11], ^[12], ^[13], ^[14], ^[15], ^[16], ^[17], ^[18], ^[19] ont été menées à propos de la relation éventuelle entre la vaccination contre le VHB et la survenue d’un EAD (tableau 1). Les différents articles étaient peu comparables. Les méthodes utilisées étaient différentes, ainsi que les périodes d’exposition et les événements considérés. Pourtant la majorité de ces études mettaient en évidence des odds ratio (OR) supérieurs à 1, mais aucune ne permettaient de conclure à une association statistiquement significative au seuil de 5 %.

En 2004, l’étude cas-témoin d’Hernan et al. ^[6] a mis en évidence un lien statistiquement significatif entre le fait d’avoir reçu le vaccin contre l’hépatite B et la survenue d’une SEP. La particularité de cette étude était d’avoir utilisé une fenêtre d’observation de 3 ans après vaccination, soit beaucoup plus large que les précédentes études. Les auteurs ont exploité une base de données alimentée par les médecins généralistes anglais (General Practionners Research Database, GPRD) sur une période de huit ans (janvier 1993-décembre 2000) pour rechercher tous les patients adultes ayant développé une SEP et comparer les vaccins reçus au cours des années précédentes avec ceux reçus par des patients adultes sans SEP (1 604 témoins). 163 patients ayant développé des SEP certaines et suivies depuis au moins trois ans avant la date présumée de leurs premiers symptômes ont été comparés à 1 604 témoins : parmi les cas, 11 avaient été vaccinés contre l’hépatite B (6,7 %) versus 39 (2,4 %) parmi les témoins. Le risque de développer une SEP chez les patients vaccinés contre le VHB dans un délai de trois ans avant la date de début des symptômes par rapport aux non vaccinés était de 3,1 (IC95 % 1,5-6,3). Pour les vaccins contre la grippe et le tétanos, il n’y avait pas d’excès de risque. Ceci suggérait une association statistiquement significative entre la survenue d’une première poussée de SEP et la vaccination contre l’hépatite B.

Cette publication a entraîné des réactions prudentes des autorités françaises tout comme du Comité consultatif mondial de l’OMS sur la sécurité des vaccins qui ne considéraient pas que les résultats présentés fournissent des arguments convaincants en faveur de l’hypothèse d’une immunisation par le vaccin recombinant contre le VHB associée à un risque accru de SEP ^[20].

Afin de déterminer si les résultats inattendus de cette étude pouvaient s’expliquer par la méthodologie utilisée, les CDC (Centers for Disease Control) ont appliqué la même méthodologie que celle développée par l’équipe d’Hernan et al. ^[6]aux dossiers de 276 patients et 599 témoins appariés, issus d’un grand registre américain (VSD), en utilisant soit les données médicales, soit les données fournies par les patients ^[21]. Leurs observations ont confirmé que les dossiers médicaux ne contiennent souvent qu’une partie des informations dont disposent les patients, en particulier en ce qui concerne leurs vaccinations. Ils n’ont identifié aucun lien entre la vaccination hépatite B et la survenue d’une SEP, et ce à aucun moment dans les cinq années suivant la vaccination.

En ce qui concerne les nouveaux nés, aucune affection neurologique démyélinisante n’a pu être objectivée dans ce groupe d’âge ^[22]. La cohorte française Kidmus ^[23] étudie actuellement la survenue ultérieure à un premier épisode d’EAD centrale chez le nourrisson ou le nouveau né. Cette cohorte française inclut des enfants ayant présenté avant l’âge de 16 ans un premier épisode d’atteinte démyélinisante aiguë centrale pouvant traduire un début de SEP. Les résultats actuellement provisoires devront être confirmés et complétés par la poursuite du recueil et de l’analyse des données (statut vaccinal pour l’ensemble des enfants, données d’imagerie, etc.). Mais les premiers résultats présentés montreraient une absence de lien entre la vaccination contre le VHB chez le nourrisson ou le nouveau né et la survenue ultérieure d’un premier épisode d’EAD centrale.

Bien que l’étude d’Hernan et al. ^[6] ait été réalisée avec une méthodologie éprouvée, elle reste exposée, en tant qu’étude observationnelle, à des biais. De plus, la mise en évidence d’un lien statistiquement significatif entre vaccination contre l’hépatite B et développement d’une SEP ne signifie pas qu’il existe un lien de causalité. Selon Austin Bradford Hill les principaux critères de causalité à discuter sont les suivants.

La description des cas et des témoins est très succincte, avec en particulier, une absence d’information fournie sur les pathologies des témoins. Seuls 163 cas ont été retenus à partir des 713 cas initiaux de SEP. Cet écart entre le nombre de cas identifiés dans la base et le nombre de cas finalement inclus dans l’analyse ne permet pas d’exclure un processus de sélection qui soit de nature à biaiser les résultats. Ce processus de sélection, aussi soigneux soit-il, entraîne des problèmes méthodologiques et des risques de biais non maîtrisés.

La population d’étude peut être plus particulièrement remise en cause : au Royaume-Uni, pendant la période couverte par l’étude, la pratique de la vaccination contre l’hépatite B était différente de la politique vaccinale française car orientée exclusivement vers les individus à risque élevé (professions de santé ou situations à risques). Ces sujets ne peuvent donc pas être considérés comme un groupe représentatif de la population générale. Une telle sélection de l’échantillon d’étude pourrait avoir introduit un biais dans les résultats.

Un biais de classement différentiel pour la vaccination ne peut être exclu car les sujets à risque, tels que les professionnels de santé, sont plus sensibles aux signes cliniques et donc plus susceptibles de rapporter des symptômes neurologiques à la connaissance de leurs médecins (mémorisation des symptômes plus rapidement ou différemment du reste de la population). D’autre part, il est possible que ces professionnels aient été vaccinés dans le cadre de la médecine du travail, cette donnée ne figurant pas obligatoirement dans le dossier de leur médecin traitant.

Dans les études cas-témoins un biais analogue au biais de rappel existe fréquemment. La possibilité d’une mise à jour préférentielle des informations concernant la vaccination par le médecin traitant après la survenue des premiers symptômes ne peut pas être exclue avec un groupe ainsi sélectionné.

La robustesse des conclusions apparaît très fragile, car seuls 11 cas de SEP sont survenus chez les personnes vaccinées contre l’hépatite B. Une telle taille d’échantillon rend l’analyse très sensible aux possibles erreurs de classification portant sur le diagnostic des cas ou sur les antécédents de vaccination (en particulier dans le groupe des témoins). Une erreur de classification sur le statut vaccinal sur un faible nombre de cas rendrait les résultats et les conclusions non significatifs.

La date des premiers symptômes est reliée à la dernière dose de vaccin administrée, mais il n’y a aucune information fournie sur le nombre total de doses reçues, ni la date à laquelle les doses précédentes ont été administrées, excluant ainsi la possibilité d’évaluer un éventuel effet dose-réponse.

La proportion des patients ayant développé une SEP dans les 12 mois après vaccination est comparable à celle des sujets témoins (1,8 % et 1,0 %, respectivement). Cette étude est de ce fait en accord avec toutes les précédentes études n’ayant pas identifié de risque accru de développer une SEP dans l’année suivant une vaccination contre l’hépatite B. Mais la relation statistiquement significative après une fenêtre d’observation de 3 ans par Hernan et al. ^[6] sont en désaccord avec les autres études ^[11], ^[12], ^[13], ^[14], ^[15], ^[16], ^[17], ^[18], ^[19] qui ne démontrent pas d’association après vaccination contre le VHB.

La plausibilité biologique des résultats est mise en cause par l’observation d’un risque de SEP apparu uniquement comme plus élevé plus d’un an après la dernière vaccination. Ceci n’est en accord ni avec l’hypothèse d’un déclenchement des SEP par la vaccination contre l’hépatite B, ni avec les données de pharmacovigilance qui ont suscité toutes ces études. Si les résultats de cette étude étaient représentatifs de la population générale, il faudrait alors trouver une hypothèse immunologique compatible avec une augmentation du risque de SEP entre 12 et 36 mois après vaccination de sujets adultes. Cet intervalle de temps n’est pas compatible avec un effet non spécifique observé dans les semaines suivant une vaccination (vaccins ou adjuvants). La relation entre d’autres vaccins et la SEP a été étudiée à plusieurs reprises et le plus souvent n’a pas été démontrée, avec des résultats similaires à ceux obtenus avec la vaccination contre l’hépatite B. C’est par exemple le cas du vaccin contre le tétanos et contre la rougeole dans l’étude NHS I et II ^[6], ^[15], ou du vaccin contre la grippe ^[6], ^[22].

L’association entre SEP et vaccination contre l’hépatite B ne peut être expliquée par l’aluminium ou le thiomersal puisque ces composants sont aussi présents dans d’autres vaccins (anti-tétanique et anti-grippale) qui ne sont pas identifiés comme augmentant le risque de SEP ni dans l’étude de Hernan et al. ^[6] ni dans aucune des études précédentes. Ainsi, il n’y a actuellement pas d’hypothèse biologique susceptible d’expliquer les observations de cette étude.

Les preuves expérimentales restent à fournir. Un modèle animal resterait à créer en prenant en compte les facteurs de prédisposition génétique et l’hétérogénéité des vaccins.

La vaccination reste obligatoire pour le personnel de santé et fortement recommandée pour les adultes appartenant à un groupe à risque. Pour ceux qui ne font pas partie de ces groupes à risques, le bénéfice n’est pas suffisant pour justifier une promotion de la vaccination contre l’hépatite B. De même dans le cas particulier des personnes ayant un apparenté du premier degré (père, mère, frère ou sœur) atteint de sclérose en plaques, le risque de SEP étant beaucoup plus élevé (de l’ordre de 30 fois à 50 fois supérieur ^[24]), le bénéfice risque de la vaccination doit être pesé au cas par cas par le médecin traitant et doit tenir compte des facteurs de risque respectifs de SEP et d’hépatite B.

Le principal problème de la vaccination contre le virus de l’hépatite B est qu’elle s’est faite de manière excessivement massive en France. La France est le pays d’Europe ou la proportion d’adultes vaccinés est la plus importante : de 1994 à 2000, plus de 30 millions de personnes ont été vaccinées dont les deux tiers étaient des adultes. La campagne de 1994 ne devait pourtant concerner que les nourrissons et les enfants. Cependant aujourd’hui, les couvertures vaccinales pour les trois populations cibles que sont les nourrissons, les personnes à risque et les professionnels de santé sont inférieures à 30 % ^[25]. On ne dispose que de très peu de données pour expliquer les raisons de la réticence apparue après la période d’engouement. Cette situation est vraisemblablement le reflet de la polémique qu’a suscitée en France la sécurité de ce vaccin. La stratégie de vaccination des nourrissons se heurte également à un calendrier vaccinal déjà saturé et pourrait être le reflet des doutes quant à l’importance du VHB comme problème majeur de santé publique.

Pour relancer le vaccin contre l’hépatite B, cette vaccination devrait être avant tout revalorisée. Les autorités sanitaires doivent prendre un engagement plus marqué quant à l’utilité de ce vaccin ^[26]. Un travail de sensibilisation du public pourrait permettre une sensibilisation aux enjeux de contrôle des pathologies infectieuses même en pays de faible endémie. Mais une telle stratégie de communication ne pourrait s’appuyer que sur la mobilisation des professionnels de santé de proximité. Le public souhaite quant à lui être au courant des avancées de la recherche dans ce domaine et tend à favoriser l’idée d’une vaccination à la carte. Une stratégie de vaccination scolaire semble alors peu réaliste, tant devient indispensable une information préalable précise sur la vaccination auprès des patients cibles et/ou de ses parents.

En France, il existe un déficit de données épidémiologiques à propos du VHB, entraînant une marge d’incertitude souvent assez grande autour des chiffres d’incidences et de prévalence ^[26]. Les experts doivent pourtant disposer régulièrement de données françaises récentes sur le VHB et les pathologies démyélinisantes pour pouvoir évaluer et suivre l’évolution du rapport bénéfice risque réel de cette vaccination comme pratiqué dans d’autres pays ^[27], ^[28]. Ces informations doivent refléter de façon valide la situation en population générale et dans les populations à risque, concernant l’hépatite B et ses complications (incidence de l’infection, évolution des souches virales, incidence de l’hépatite fulminante ou chronique, de la cirrhose et du carcinome hépato-cellulaire, données de mortalité) ; mais également les pathologies démyélinisantes centrales et de leurs répercussions ^[29].

Les résultats de l’étude d’Hernan et al. ^[6] apportent des éléments en faveur de l’existence d’une relation chez l’adulte entre vaccination contre le virus de l’hépatite B et la survenue d’atteintes démyélinisantes. La vaccination contre le virus de l’hépatite B, au même titre qu’une infection virale ou un autre vaccin, ne peut-être exclu comme stimulus non spécifique de la survenue de ces atteintes neurologiques démyélinisantes. Malgré certains biais, l’étude de d’Hernan et al. ^[6] est une étude de qualité dont il faut tenir compte ^[3]. Cependant, même en se plaçant dans la situation la plus défavorable et en supposant que le lien de causalité existe, l’analyse bénéfice risque entre vaccination contre le VHB et risque hypothétique de favoriser un EAD conduit à ne pas remettre en cause les stratégies françaises de vaccination contre l’hépatite B, vis à vis des nourrissons, des préadolescents et les populations adultes exposées ^[3], ^[24], ^[25], ^[26]. La vaccination systématique de tous les groupes à risques ainsi que des enfants avant l’age de 13 ans est conforme aux recommandations de l’OMS ^[4]. La vaccination universelle des nourrissons est fortement recommandée en raison du bénéfice individuel et collectif attendu, et ce quel que soit le taux de prévalence du pays. En France la vaccination est recommandée à partir de l’age de 2 mois, sauf pour les enfants nés de mères porteuses de l’Ag HBs positif et chez lesquels la sérovaccination doit être systématique ^[30]. Mais au vu d’une couverture vaccinale des nourrissons inférieure à 30 % aujourd’hui en France, un programme temporaire de rattrapage de la vaccination chez les enfants et les préadolescents est donc fortement recommandé. La relance de cette vaccination sera l’occasion de s’interroger sur la perception du concept de balance bénéfice risque par la société française, ainsi que sur la gestion de l’incertitude scientifique et le principe de précaution dans la prise de décision individuelle ou collective.