Diabetic nephropathy is characterised by a progressive accumulation of extracellular matrix within the glomerular mesangium and the interstitium. The pathogenesis of this fibrotic process is still poorly understood, but in vitro and in vivo data suggest that TGF- bplays a key role. Local overproduction of TGF- bcould be secondary to a synthesis of diacylglycerol, polyols, or glucosamines. It may also be secondary to an accumulation of advanced glycosylation end-products which modify the functions of neighbouring cells. Moreover, clinical as well as experimental data for TGF- bsuggest that angiotensin II has a profibrotic effect; and it has been clearly demonstrated that angiotensin-converting enzyme inhibitors have a beneficial effect in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Other molecules such as endothelin-1, lipid peroxidation products, or IGF-1 may also play a role in this fibrotic process. Finally, heavy proteinuria secondary to glomerular lesions enhances the accumulation of extracellular matrix within the interstitium, probably through modifications of tubular cell functions, thereby inducing the release of pro-inflammatory and profibrotic molecules.

La néphropathie diabétique se caractérise par une hypertrophie des glomérules et des tubules, un épaississement des membranes basales glomérulaires et tubulaires et une accumulation de matrice extracellulaire au sein du mésangium et de l'interstitium. La physiopathologie de cette accumulation de matrice reste mal comprise. Plusieurs arguments suggèrent que le TGF- bjoue un rôle important [ <sup>[1Ziyadeh FN. The extracellular matrix in diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis, 1993, 22, 736-744.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>]: des cellules mésangiales ou tubulaires cultivées dans un milieu riche en glucose synthétisent davantage de TGF- bet de matrice extracellulaire; [ <sup>[2Rossert J, Garrett LA. Regulation of type I collagen synthesis. Kidney Int, 1995, 47 (suppl. 49), S34-S38.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>] des anticorps anti-TGF- bou des oligonucléotides antisens préviennent l'augmentation de synthèse de matrice induite par le glucose; [ <sup>[3Massagué J. The transforming growth factor-&bgr; family. Annu Rev Cell Dev Biol, 1990, 6, 597-641.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>] chez des sujets comme chez des animaux diabétiques, il y a augmentation de l'expression rénale du TGF- b; [ <sup>[4Crawford SE, Stellmach V, Murphy-Ullrich JE et al. Thrombospondin-1 is a major activator of TGF-beta1 in vivo. Cell, 1998, 93, 1159-1170.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>] chez des souris ayant reçu de la streptozotocine, des anticorps anti-TGF- bdiminuent l'hypertrophie rénale et l'augmentation d'ARNm du collagène de type IV ou de la fibronectine. Les voies de signalisation liant hyperglycémie et augmentation du TGF- bsont mal connues, mais les voies diacylglycerol-protéine kinase C bet des glucosamines pourraient être impliquées. De plus, les complexes c-jun/c-fos (AP1) induits par l'activation de la protéine kinase C pourraient agir en synergie avec les protéines smad pour activer la transcription. D'autres facteurs de croissance profibrosants pourraient jouer un rôle. En particulier, les produits de glycation avancés pourraient stimuler la production de matrice extracellulaire glomérulaire en augmentant la production de PDGF. Le PDGF stimule la production de matrice directement et/ou indirectement en augmentant la production de TGF- b. Certains peptides vasoactifs, notamment l'angiotensine II et l'endothéline pourraient également jouer un rôle. Bien que le système rénine-angiotensine soit considéré comme inhibé chez les diabétiques, le rôle délétère de l'angiotensine II est suggéré par l'effet protecteur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, aussi bien chez l'homme que dans des modèles expérimentaux de diabète. De plus, in vitro , l'angiotensine II peut stimuler la production de matrice extracellulaire, directement ou par le biais d'une augmentation de la production de TGF- b. La production d'endothéline-1, dont le potentiel profibrosant a été mis en évidence par l'étude de souris transgéniques est augmentée dans les reins d'animaux diabétiques et les taux circulants d'endothéline-1 sont élevés chez certains patients diabétiques. Chez des rats ayant reçu de la streptozotocine, un inhibiteur des récepteurs de type A de l'endothéline diminue l'expression des ARN de différentes protéines de la matrice extracellulaire et l'expression d'ARN du TGF- b. Les produits de peroxydation lipidique, augmentés au cours du diabète, pourraient avoir un rôle profibrosant. De même, l'augmentation des forces de traction sur les cellules mésangiales pourrait favoriser la production de matrice extracellulaire.