Allelic variation in exon 18 of the sulfonylurea receptor 1 (SUR1) gene, insulin secretion and insulin sensitivity in nondiabetic relatives of type 2 diabetic subjects

We have previously observed associations of the T-allele of the exon 18 variant (ACC --> ACT; Thr759Thr) of the sulfonylurea receptor 1 (SUR1) gene with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Here we assess ß-cell function and insulin sensitivity in carriers of different genotypes at this locus.

Pre-hepatic insulin secretion rates (ISR) derived by deconvolution of circulating C-peptide levels, and glucose clearance were assessed during graded infusions of intravenous glucose in CC-homozygous (n = 6) and CT-heterozygous (n = 6) nondiabetic relatives of CT-heterozygous type 2 diabetic subjects.

Average ISR over the duration of the study, adjusted for sex, age, BMI and prevailing glucose levels, were lower in CT-heterozygous subjects as compared with CC-homozygous subjects (3.91 ± 0.40 vs. 4.84 ± 0.28 pmol/kg.min ^–1 ; p = 0.048). The correlation curves relating ISR to glucose levels were significantly different in the two groups (analyses of covariance p = 0.029). Glucose clearance was similar in both groups.

Insulin secretion rates, but not insulin sensitivity, assessed during graded infusion of glucose were mildly decreased in nondiabetic relatives of type 2 diabetic subjects, who carry the at risk T-allele of exon 18 variant of the SUR1 gene. These results suggest that the at-risk allele might have a small effect on pancreatic ß-cell function and contribute to the development of T2DM in these families.

Nous avons précédemment observé une association de l'allèle T du variant de l'exon 18 (ACC --> ACT; Thr759Thr) du gène codant le récepteur 1 des sulfamides (SUR1) avec le diabète de type 2 (DT2). Ici, nous évaluons la fonction ß-pancréatique et la sensibilité à l'insuline chez des porteurs des différents génotypes de ce variant.

Douze sujets non diabétiques, hétérozygotes CT (n = 6) ou homozygotes CC (n = 6), apparentés de patients diabétiques de type 2 hétérozygotes CT, ont été étudiés. Les taux de sécrétion d'insuline pré-hépatiques (ISR), calculés par déconvolution du peptide-C, et la clairance du glucose ont été évalués au cours de perfusions intraveineuses de glucose à multiples paliers.

ISR, ajusté pour le sexe, l'âge, le BMI et la glycémie concomitante, était inférieur chez les sujets hétérozygotes CT, par rapport aux taux chez les sujets homozygotes CC (moyenne sur la durée de l'étude ± SEM: 3,91 ± 0,40 vs. 4,84 ± 0,28 pmol/kg.min ^–1 ; p = 0,048). Les courbes de corrélation entre ISR et glycémie étaient significativement différentes dans les deux groupes de sujets (analyse de covariance p = 0,029). La clairance du glucose était semblable dans les deux groupes.

La sécrétion d'insuline en réponse au glucose, mais pas la sensibilité à l'insuline, était modérément diminuée chez les porteurs de l'allèle T à risque du variant de l'exon18 du gène SUR1, apparentés non diabétiques de sujets diabétiques de type 2. Ces résultats suggèrent que cet allèle est associé dans ces familles à un petit effet sur la fonction ß-pancréatique qui pourrait contribuer au développement du DT2.