The transcription factor hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) facilitates the induction of enzymes necessary for regulation of biological processes required for cell survival and the acquisition of an aggressive and invasive phenotype, such as regulation of the intracellular pH (pHi), anaerobic glycolysis, angiogenesis, migration/invasion... In this presentation, we will highlight some of the HIF-1-induced gene products – carbonic anhydrases IX and XII (CAs) and monocarboxylate transporters (MCTs) – which regulate the pHi by controlling export of metabolically-generated acids (carbonic and lactic acids). We reported that targeting these pHi-regulated processes through inhibition of either HIF-1-induced CAIX/CAXII or HIF-1-induced MCT4, MCT1 or Basigin/EMMPRIN/CD147 chaperone of MCTs, severely restricts glycolysis-generated ATP levels and tumor growth. In addition, we demonstrated that the Myc/HIF-1-targeted glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) catalyzing a key step producing the NADH cofactor, activates the Akt pathway, thereby upregulating expression of the anti-apoptotic Bcl-xL. As a consequence, high expression of GAPDH contributes to tumor aggressiveness, in particular in the context Myc-driven B lymphomas. We propose that membrane-bound carbonic anhydrases (CAIX, CAXII), monocarboxylate transporters/chaperon Basigin (Myc-induced MCT1 and HIF-induced-MCT4) and GAPDH that are associated with exacerbated tumor metabolism, represent new potential targets for anticancer therapy.

Le facteur de transcription induit par l’hypoxie (HIF-1) est responsable de l’induction de nombreux gènes impliqués dans l’adaptation et la survie des cellules tumorales soumises au stress hypoxique (diminution de la pression partielle en O₂) et dans l’acquisition d’un phénotype tumoral agressif. Parmi les gènes cibles de HIF-1 sont ceux qui participent par exemple, à l’angiogenèse, la régulation du pH intracellulaire, le métabolisme glycolytique, la migration/invasion et la résistance à l’apoptose. Au cours de cette présentation seront discutés les rôles de certaines protéines cibles de HIF-1, comme les anhydrases carboniques IX et XII et les transporteurs de monocarboxylate (MCT), dans la régulation du pH intracellulaire et le métabolisme glycolytique des cellules tumorales en condition d’hypoxie. Nous avons pu montrer que cibler la régulation du pH intracellulaire et/ou le métabolisme glycolytique via l’invalidation/inhibition de CAIX/CAXII ou de MCT1/MCT4 ou de la chaperone des MCT, la Basigin/EMMPRIN/CD147, compromet la production d’ATP et ralentit la croissance des cellules tumorales in vivo. De plus, nous avons récemment démontré que l’enzyme glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), induite par HIF-1 et c-Myc, et qui catalyse une réaction glycolytique essentielle produisant le cofacteur nécessaire à la synthèse d’ATP (NADH), est capable de maintenir une activation basale d’Akt plus élevée que des cellules ne la surexprimant pas, conduisant ainsi à une surexpression de la protéine antiapoptotic BclxL. En conséquence, des niveaux élevés de GAPDH sont corrélés spécifiquement à une forte agressivité tumorale en particulier dans un modèle de souris développant des lymphomes B induits par c-Myc. L’identification de CAIX, CAXII, MCT1, MCT4, Basigin, GAPDH, comme associées à un métabolisme tumoral exacerbé, représente des opportunités thérapeutiques intéressantes afin de cibler l’avidité des cellules tumorales pour le glucose.