L’extrémité du télomère est composée d’un ADN simple-brin riche en guanine qui peut adopter des structures particulières comme la «T-loop » ou le G-quadruplexe, une structure à quatre brins de l’ADN formée par les répétitions de guanines. L’ADN simple-brin télomérique est le substrat de la télomérase, une enzyme nécessaire à la réplication du télomère qui est surexprimée dans la majorité des cellules cancéreuses et qui participe au processus de tumorigenèse. La formation d’un G-quadruplexe au niveau du télomère bloque l’activité de la télomérase et représente une stratégie originale pour rechercher de nouveaux agents anticancéreux. Grâce à une approche combinant le criblage et la synthèse rationnelle, plusieurs séries de molécules ont été identifiées pour se fixer spécifiquement au quadruplexe télomérique. Ces dérivés dénommés sous le terme générique de « ligands de l’ADN G-quadruplexe » sont capables de bloquer la réplication des télomères dans les cellules cancéreuses et provoquent la sénescence réplicative et/ou l’apoptose après un délai de plusieurs cycles cellulaires. Les travaux de notre équipe portent sur la caractérisation des mécanismes d’action cellulaires et moléculaires de ces ligands. À l’aide de modèles cellulaires résistants à ces ligands qui ont été obtenus par mutagenèse ou en exprimant des protéines de la coiffe télomérique dans des lignées tumorales, nous avons démontré que le télomère représente la cible d’action intracellulaire principale de ces molécules ainsi que l’existence implicite de la structure en G-quadruplexe. En collaboration avec des partenaires académiques et industriels, l’optimisation de ces ligands en dérivés pharmacologiquement actifs devrait permettre la validation in vivo de ce nouveau concept thérapeutique.

Telomeres are composed of single-strand DNA rich in guanine which can adopt particular structures such as T-loop or G-quadruples, a four-strand DAN structure formed by guanine repeats. Telomeric single-strand DNA is the substrate of telomerase, an enzyme necessary for telomeric replication which is suppressed in most cancer cells and which participates in tumor genesis. The formation of a telomeric G-quadruplex blocks telomerase activity and offers an original strategy for new anti-cancer agents. Using an original approach combining rational screening and synthesis, several series of compounds have been identified which specifically bind to the telomeric quadruplex. These derivatives, called “G-quadruplex DNA ligands”, are able to block telomeric replication in cancer cells and provoke replicative senescence and/or apoptosis after a few cell cycles. Our team is working on characterizing the cellular and molecular mechanisms of action of these ligands. Using mutant cell models resistant to these ligands or expressing a protein cuff covering the telomere in tumor lines, we have demonstrated that the telomere is the principal intracellular target of action of these compounds and the implicit existence of the G-quadruplex structure. In collaboration with academic and industrial partners, optimization of these ligands to develop pharmacologically active products should enable in vivo validation of a new thereapeutic concept.