Moins de dix ans après la découverte des hybridomes par Kohler et Milstein en 1975, le premier anticorps monoclonal était injecté chez l’Homme pour prévenir le rejet des greffes. Il s’agissait d’un anticorps dirigé contre la molécule CD3 qui intervient dans la transduction du signal aux cellules T après la reconnaissance de l’antigène.

Paradoxalement, en raison d’hésitations pharmaceutiques rétrospectivement injustifiées, la classe thérapeutique se développa lentement. Il fallut attendre les années 1990 pour voir émerger d’autres spécificités. Parallèlement, on avait appris à modifier les anticorps par génie génétique pour les humaniser en changeant la majorité des déterminants d’espèce de la souris qui les avait produits par des déterminants humains. Il se révéla même possible de produire des anticorps totalement humains selon plusieurs stratégies faisant appel à des souris transgéniques ou chimériques (homme/souris) ou même à des productions totalement in vitro (phage display). Ce fut alors une efflorescence de nouveaux anticorps utilisés dans des indications très variées : toujours la transplantation d’organes (anti-CD2, anti-CD4, anti-CD25, anti-CD40L), mais également la pathologie infectieuse (anti-respiratory syncytial virus : RSV), les cancers (anticorps anti-CD20 et anticorps dirigés contre les antigènes de tumeur) et les maladies auto-immunes (avec le grand succès des anticorps anti-TNF). Il s’avère en fait que les anticorps monoclonaux représentent une voie d’approche exceptionnellement efficace dans des domaines où les produits chimiques conventionnels rencontrent des limites difficilement surmontables. Cette action particulière des anticorps monoclonaux tient, à la fois, à leur spécificité très fine pour leurs cibles (qui peuvent être variées à l’infini), mais aussi à leur capacité de donner des signaux positifs à des cellules dont les fonctions ne sont souvent qu’inhibées par les petites molécules. Une illustration de ce mode d’action est l’effet récemment démontré par notre équipe de la restauration de la tolérance au soi par un anticorps anti-CD3 chez des sujets récemment devenus diabétiques et chez qui une rémission très durable de la maladie fut induite après un traitement de seulement une semaine.

Less than ten years after the discovery of hybridomas by Kohler and Milstein in 1975, the first monoclonal antibody was injected in humans to prevent graft rejection. The antibodies used were targeted against the CD3 molecule involved in the transduction of T cell signals after recognition of the antigen.

Paradoxically, because of pharmaceutical hesitations later found to be unwarranted, the therapeutic class developed slowly. It was not until the 1990s that other formulations emerged. In parallel, work was undertaken to modify the antibodies using genetic engineering techniques to humanize the molecules by changing the majority of the species determinants from the murine producing animals to the human recipients. It was even found possible to produce totally human antibodies using several different strategies based on in vitro phage display. This led to rapid development of new antibodies used for a wide range of indications: organ transplantation (anti-CD2, anti-CD4, antiCD25, antiCD40L), as well as anti-respirator syncytial virus (RSV) for respiratory infections, and anti cancer agents (Anti-CD20 antibodies and anti-tumor antibodies), as well as autoimmune diseases (with significant success with anti-TNF antibodies). It was found the monoclonal antibodies offer an exceptionally effective method in domains where conventional compounds have reached their limit. This specific action of monoclonal antibodies, with fine specificity for the targets (which can be varied to infinity), as well as their capacity to provide positive signals to cells whose functions are not often inhibited by small molecules. An illustration of this mode of action is the effect recently demonstrated by our team on restored self tolerance using anti-CD3 antibodies in newly diagnosed diabetics in whom sustained remission can be injected after less than one week’s treatment.