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TDZD-8 pre-treatment in transient middle cerebral artery occlusion - 22/10/14

Doi : 10.1016/j.biomag.2014.07.005 
Bernardo Oliveira Ratilal a, , João Pedro Fidalgo Rocha b, Adelaide Maria Afonso Fernandes c, Mariana Moreira Coutinho Arroja b, Andreia Pereira Barateiro c, Dora Maria Tuna Oliveira Brites c, Rui Manuel Amaro Pinto b, Bruno Miguel Nogueira Sepodes b, Helder Dias Mota-Filipe b
a Department of Neurosurgery, Hospital de São José, Centro Hospitalar de Lisboa Central, Lisboa, Portugal 
b Pharmacology and Translational Research, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal 
c Department of Biochemistry and Human Biology, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal 

Corresponding author. Department of Neurosurgery, Hospital de São José – Centro Hospitalar de Lisboa Central, Rua José António Serrano, 1150-199 Lisboa, Portugal Tel.: +351218841479; fax: +351218841052.

Abstract

There is an unmet clinical need to develop neuroprotective agents for cerebrovascular procedures requiring transient cerebral artery occlusion. This study aims to investigate the effects of a single pre-treatment dose of 4-benzyl-2-methyl-1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione (TDZD-8), a glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) inhibitor, in a transient focal cerebral ischemia model. Twenty-eight male adult Wistar rats were subjected to right middle cerebral artery (MCA) occlusion via intraluminal thread technique for 60min under continuously cortical perfusion monitoring by laser-Doppler flowmetry. Rats were divided into two groups: control or treatment groups. In the treated group, TDZD-8 (5mg/kg; intravenously) was administered 10min before the onset of the MCA ischemia. At 24-h reperfusion, the following parameters were evaluated: neurological deficits, brain infarct volume, ipsilateral hemispheric oedema, neuron specific enolase (NSE) plasma levels, parenchyma histology (H–E staining), Fluoro-Jade positive neurons, p-Akt and total Akt expression by western blot analysis and p-Akt-positive nuclei by immunohistochemistry. Infarct volume (P<0.001) and neurological deficits severity (P<0.001) were reduced in TDZD-8 treated group. TDZD-8 attenuated hemispheric oedema (P<0.001), prevented the NSE plasma level increase (P<0.001) and diminished the number of degenerated neurons in the infarct area (P<0.001), as shown by Fluoro-Jade staining. TDZD-8 treated rats showed few signs of perivascular oedema when compared to control group. No variations in total Akt and p-Akt expression were observed; instead immunohistochemistry showed increased p-Akt nucleus translocation in TDZD-8 treated rats (P<0.05). TDZD-8 is a potential pre-treatment intraoperative drug to prevent neuronal injury induced by transitory artery occlusion during cerebrovascular procedures.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : GSK-3β inhibitor, Intracranial aneurysm surgery, Ischemia-reperfusion, Neuroprotection, Transient focal cerebral ischemia

Abbreviations : BBB, CBF, CCA, ECA, GSK, H–E, ICA, MCA, NSE, TDZD-8, TTC


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Vol 4 - N° 4

P. 361-367 - octobre 2014 Retour au numéro
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