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Les tétraspanines : une nouvelle cible pour la thérapie anti-angiogénique ? - 06/03/15

Tetraspanins: A new target for antiangiogenic therapy?

Doi : 10.1016/j.pharma.2014.07.002 
M. Vasse a, , b , S. Colin c, W. Guilmain c, d, E. Creoff c, d, M. Muraine d, J.-P. Vannier d, S. Al-Mahmood c
a EA4531, faculté de pharmacie de Châtenay-Malabry, 5, rue Jean-Baptiste-Clément, 92290 Châtenay-Malabry, France 
b Service de biologie clinique, hôpital Foch, 40, rue Worth, 92210 Suresnes, France 
c Société GeneSignal, 4, rue Pierre-Fontaine, 91000 Evry, France 
d EA 3829, faculté de médecine et pharmacie de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76183 Rouen cedex, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

L’inhibition du facteur de croissance endothélial vasculaire A ou de ses récepteurs fait maintenant partie de l’arsenal thérapeutique du traitement du cancer. Cependant, les résultats sont encore modestes, notamment en raison de la multitude et de la redondance des facteurs stimulant l’angiogenèse tumorale. On peut espérer que des thérapies ciblant la cellule endothéliale elle-même pourraient être plus efficaces. Les tétraspanines sont des molécules transmembranaires qui sont dépourvues d’activité enzymatique intrinsèque mais peuvent s’associer entre elles et avec d’autres molécules comme les intégrines ou des protéines de la superfamille des immunoglobulines pour former un réseau. Les tétraspanines sont présentes à la surface des cellules endothéliales et l’inhibition in vitro de ces molécules par des anticorps ou des petits ARN interférents suggère que les tétraspanines jouent un rôle dans l’angiogenèse. Ces premières données ont été confirmées par l’étude de xénogreffes de cellules cancéreuses à des souris déficitaires en tétraspanines, qui présentent une angiogenèse tumorale diminuée ainsi qu’une diminution significative de la taille de la tumeur. In vivo, il a été montré que l’administration intraveineuse d’un anticorps monoclonal (ALB6) dirigé contre la tétraspanine CD9 diminue la croissance et l’angiogenèse tumorale et que l’injection intravitréenne d’un petit ARN interférant avec le CD9 diminue de façon significative la néovascularisation choroïdale induite par laser. Enfin, des effets anti-angiogéniques et antitumoraux puissants sont observés par l’administration intra-péritonéale de GS-168AT2, un peptide dérivé du CD9-Partner 1, molécule appartenant à la superfamille des immunoglobulines, qui interagit fortement avec le CD9 et le CD81. Ces différentes données suggèrent que la modulation pharmacologique du réseau des tétraspanines constitue une nouvelle stratégie anti-angiogénique prometteuse.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Inhibition of the vascular endothelial growth factor A or inhibition of its receptors are currently used for the treatment of cancer. However, the results are still modest, especially because of the multitude and redundancy of angiogenic factors. It can be hypothesized that therapies targeting directly endothelial cells themselves could be more effective. The tetraspanins are transmembrane molecules, which are devoid of intrinsic enzymatic activity but can associate with each other and with other molecules such as integrins or proteins of the immunoglobulin superfamily to form a network. The tetraspanins are present on the surface of endothelial cells and in vitro, inhibition of these molecules by antibodies or small interfering RNA suggests that tetraspanins play a role in angiogenesis. These preliminary data have been confirmed by the study of cancer xenografts in tetraspanin-deficient mice, which have a significant decrease in tumor size and tumor angiogenesis. In vivo, it has been shown that intravenous administration of a monoclonal antibody (ALB6) directed against CD9 decreases the tumor growth and angiogenesis and that intravitreal injection of a small interfering RNA decreasing CD9 significantly inhibits choroidal neovascularization induced by laser. Finally, anti-angiogenic effects and potent anti-tumor activity are observed by the intraperitoneal administration of GS-168AT2, a peptide derived from CD9-Partner 1, a molecule belonging to the immunoglobulin superfamily, which interacts strongly with the CD9 and CD81. These data suggest that the pharmacological modulation of the tetraspanin web could play a new promising anti-angiogenic strategy.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Angiogenèse, Tétraspanines, Cancer, ALB6, GS-168 AT2

Keywords : Angiogenesis, Tetraspanins, Cancer, ALB6, GS-168 AT2


Plan


 Ce travail a fait l’objet d’une communication devant l’Académie de Pharmacie lors de la séance du 20 avril 2014.


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Vol 73 - N° 2

P. 100-107 - mars 2015 Retour au numéro
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