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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 27, N° 1  - janvier 2003
pp. 100-111
Doi : GCB-01-2003-27-1-0399-8320-101019-ART14
La stérol 27-hydroxylase hépatique et extra-hépatique Rôles dans le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires et les pathologies associées
 

Maâmar Souidi [1], Sandrine Dubrac [2], Michel Parquet [2], Claude Lutton [2]
[1]  Département de Protection de la santé de l'Homme et de Dosimétrie, Section Autonome de Radiobiologie Appliquée à la Médecine, Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire, IRSN, BP n o 17, F 92262 Fontenay-aux-Roses Cedex
[2]  Laboratoire de Physiologie de la Nutrition, Unité Associée Université Paris Sud/INRA, Bâtiment 447, Université Paris Sud, 91405 Orsay Cedex.

Tirés à part : C. LUTTON [2]

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Stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) : rôles dans le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires  (+)
Stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) : implications dans diverses pathologies  (+)
Conclusions
Références

Chez les mammifères, le cholestérol est le stérol principal, indispensable à l'intégrité même de la membrane cellulaire et précurseur de molécules biologiquement importantes comme les hormones stéroïdes, la vitamine D et les acides biliaires. Le renouvellement du cholestérol de l'organisme est assuré par deux processus d'entrée, l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et la sécrétion interne de cholestérol nouvellement synthétisé par les tissus, et par deux processus principaux de sortie, l'excrétion fécale de cholestérol et l'élimination fécale des acides biliaires [1]. Chez le rat et beaucoup d'espèces, l'élimination du cholestérol sous forme d'acides biliaires est le processus quantitativement le plus important (80 %). Chez l'homme et le hamster, il rend compte de 45-55 % de l'élimination quotidienne du cholestérol. C'est également le processus qui s'adapte le plus rapidement à toute modification de l'équilibre dynamique du cholestérol [2]. Ainsi, la vitesse de production des acides biliaires est-elle un processus particulièrement important pour assurer l'équilibre et maintenir l'homéostasie du cholestérol tant au niveau plasmatique qu'à celui de l'organisme entier. Le foie est un organe clé dans l'homéostasie du cholestérol. C'est le seul organe capable d'assurer l'élimination du cholestérol sous forme d'acides biliaires. Récemment, la biosynthèse des acides biliaires, dont on croyait toutes les étapes purement hépatiques, s'est trouvée élargie au domaine extra-hépatique par la découverte de métabolites sanguins directement utilisables pour cette biosynthèse [3]. L'originalité de cette voie extra-hépatique repose sur une oxydation enzymatique du cholestérol en hydroxycholestérols, le 27-hydroxycholestérol et le 24S-hydroxycholestérol qui sont des composés plus hydrophiles et donc mieux transportés dans le plasma par les lipoprotéines ou l'albumine. Ces composés sont ensuite plus vite épurés en acides biliaires par le foie.

Dans cette revue, nous traiterons plus particulièrement des voies d'élimination du cholestérol après action de la stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) hépatique et extra-hépatique, enzyme qui conduit à la formation de 27-hydroxycholestérol à partir du cholestérol et des relations entre un dysfonctionnement de l'activité de cette enzyme et l'apparition de pathologies telles que la xanthomatose cérébrotendineuse, l'athérosclérose et la lithiase biliaire cholestérolique.
Stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) : rôles dans le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires
Fonctions hépatiques : CYP27A1 et biosynthèse des acides biliaires

La biosynthèse des acides biliaires ayant récemment fait l'objet d'une mise au point dans ce journal [4]nous en rappellerons brièvement l'essentiel. Cette synthèse repose sur l'activité d'une vingtaine d'enzymes situées dans presque tous les organites intracellulaires de l'hépatocyte [5]. Elle comprend deux voies majeures ( figure 1). La voie classique ou neutre est initiée par la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1) microsomale [6]qui transforme le cholestérol en 7 α-hydroxycholestérol. La voie alternative ou acide où l'oxydation de la chaîne latérale du cholestérol précède les transformations du noyau stéroïde et produit des intermédiaires acides, est initiée par l'hydroxylation du cholestérol en 27-hydroxycholestérol sous l'action de la stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) enzyme située dans la membrane interne des mitochondries [7]. Ce premier métabolite peut être transformé en un intermédiaire aldéhyde puis en acide 3ß-OH-5-cholesténoïque par cette même CYP27A1 qui possède ces deux activités enzymatiques [8] [9]. Capable d'hydroxyler son substrat sur le carbone en position 27, elle transforme, en partie, le substrat hydroxylé en produit acide. Ces deux composés peuvent être ensuite 7α-hydroxylés par l'oxystérol 7α-hydroxylase (CYP7B1) microsomale chez le rat [10], la souris [11], le hamster [12]et l'homme [13]ou la CYP7B1 mitochondriale chez le porc [14]et donner du 3ß-7α-27-trihydroxy-5-cholestène et de l'acide 3ß, 7α-dihydroxy-5-cholesténoïque. Les intermédiaires non acides de ces deux voies seront transformés en composés acides grâce à la CYP27A1, oxydation nécessaire à la formation des acides biliaires primaires, chez l'homme et le hamster : l'acide cholique, neutre, après action de la stérol 12α-hydroxylase (CYP8B1) et l'acide chénodésoxycholique, hydrophobe [15] [16]. Les étapes finales conduisent au raccourcissement de la chaîne latérale de 3 atomes de carbone et à la libération d'un groupement propionyl-CoA. Avant sa sécrétion par l'hépatocyte, la fonction acide de l'acide biliaire est activée par fixation de coenzyme A grâce à une CoA-synthétase microsomale. L'acide cholique ou chénodésoxycholique est conjugué à la glycine ou la taurine par l'action de l'amino acide N-acyltransférase. Cette conjugaison facilite leur solubilisation dans l'eau et leur action physiologique dans l'intestin.

Les acides biliaires primaires sont transformés en acides biliaires secondaires par la flore bactérienne du tube digestif, en acide désoxycholique, à partir de l'acide cholique, et en acide lithocholique, à partir de l'acide chénodésoxycholique, chez l'homme et le hamster.
Fonctions extra-hépatiques : rôles dans le métabolisme du cholestérol
Stérol 27-hydroxylase (CYP27A1)

Très ubiquitaire, la CYP27A1 ( figure 2), dont les caractéristiques de la protéine et du gène ont été détaillées récemment dans ce journal [4], est détectée dans le foie mais également dans les poumons, l'intestin, les artères, les glandes surrénales, les testicules, les ovaires, les cellules endothéliales, les macrophages et les fibroblastes [17] [18]. Un nouveau mécanisme qui facilite l'élimination du cholestérol intracellulaire des parois des vaisseaux ou de tissus comme les poumons a été décrit récemment [19] [20]. Il repose sur l'hydroxylation et l'oxydation extrahépatique du cholestérol et sur sa transformation en composés plus solubles, plus rapidement épurés du plasma : le 27-hydroxycholestérol et l'acide 3ß-hydroxy-5-cholesténoïque. Transportés des tissus au foie par des lipoprotéines, principalement les HDL, pour le 27-hydroxycholestérol, ou l'albumine pour l'acide 3ß-OH-5-cholesténoïque, ces deux composés sont ensuite métabolisés en acides biliaires par la CYP7B1 hépatique [21]. La CYP27A1 possède donc un rôle tout à fait original dans les processus d'élimination du cholestérol de l'organisme.

Conséquence de cette voie extra-hépatique de biosynthèse, le 27-hydroxycholestérol résultant de la transformation du cholestérol par la CYP27A1 extra-hépatique, est l'oxystérol majoritaire du plasma humain. La demi-vie plasmatique du 27-hydroxycholestérol est extrêmement rapide puisque estimée à moins d'une heure [22]. Près de 80 % du 27-hydroxycholestérol proviendrait du pool ayant une origine périphérique [20] [23] [24]. Les macrophages alvéolaires humains en culture montrent une capacité élevée de conversion du cholestérol en composés plus polaires, capacité qui s'élève encore avec l'augmentation du cholestérol intracellulaire. Cette transformation est également observée, bien qu'à un degré moindre, dans l'endothélium artériel [18] [19], dans le cerveau [22] [25]et les fibroblastes [9]. Chez l'homme, le flux d'oxystérols extrahépatiques qui arrive au foie a été estimé à environ 20 mg/jour dont 50 % environ proviennent des seuls poumons ce qui contribue à la synthèse d'environ 4 % de la totalité des acides biliaires produits chaque jour par le foie humain.

Pour évaluer l'importance que peut jouer ce mécanisme dans l'efflux de cholestérol des cellules périphériques, l'équipe de Björkhem a mesuré la capacité de sécrétion de cholestérol et d'oxystérols de macrophages alvéolaires humains, cultivés en présence de sérum de veau (lipoprotéines) [20]. Dans ces conditions, le flux d'oxystérols vers le milieu de culture représente 10 % environ de celui du cholestérol, le 27-hydroxycholestérol représentant 10 à 50 % des oxystérols. Si l'on compare le flux de secrétion des deux métabolites produits par la CYP27A1, le plus polaire, l'acide 3ß-hydroxy-5-cholesténoïque, est secrété plus efficacement que le 27-hydroxycholestérol. En 24 heures, les macrophages humains peuvent sécréter 40 % de leur contenu cellulaire en cholestérol sous forme d'oxystérols, phénomène inhibé par l'addition de ciclosporine A qui supprime l'activité de la stérol 27-hydroxylase. De plus, il a été clairement démontré que l'épuration plasmatique des oxystérols est beaucoup plus rapide que celle du cholestérol, de même que leur transport à travers les membranes [26]. Les oxystérols sont également plus efficacement absorbés que le cholestérol au niveau de l'intestin grêle puis sont épurés beaucoup plus rapidement du plasma, après leur ingestion ou leur injection [27]. Cinq minutes après l'injection intraveineuse d'une émulsion lipidique, 40 et 28 % des triglycérides et du cholestérol sont respectivement trouvés dans le plasma mais 1,2 % seulement du 7α-hydroxycholestérol. Pour les auteurs, cet oxystérol serait épuré du plasma 23 fois plus rapidement que le cholestérol grâce à une rapide distribution dans les tissus tels que foie, globules rouges, muscles, tissu adipeux, poumons, rate.... De plus, lorsqu'on charge en cholestérol des macrophages humains, l'efflux de 27-hydroxycholesterol est proportionnel à l'augmentation du cholestérol ester de la cellule soit environ 0,5 % mole/mole de la taille du pool de cholesterol ester. L'incubation avec des accepteurs de cholestérol comme des vésicules discoïdales, l'apo A1, les HDL favorise toutefois l'efflux de cholesterol libre par rapport à celui des oxystérols, suggérant que l'équilibre entre les deux mécanismes pour le renouvellement du cholestérol des macrophages joue un rôle dans la formation des cellules spumeuses et le développement de l'athérosclérose (voir plus loin) [28].
Cholestérol 24S-hydroxylase (CYP46)

Au sein de ce chapitre, il est intéressant de signaler l'existence d'un second mécanisme oxydatif qui présente une très forte similitude avec celui décrit ci-dessus. Dans ce cas, seul le système nerveux central est concerné [29]. Initié par la cholestérol 24S-hydroxylase (CYP46), il produit du 24S-hydroxycholestérol à partir du cholestérol ( figure 2). Le 24-hydroxycholestérol est ensuite rapidement transporté dans le sang par les HDL et LDL vers le foie. Dans cet organe, il est 7α-hydroxylé par la 24S-hydroxycholestérol 7α-hydroxylase (CYP39A1) [30], formant ainsi un métabolite intermédiaire de la biosynthèse des acides biliaires. La CYP46 microsomale est essentiellement localisée dans le cerveau mais aussi dans le foie [29]. Chez l'homme, elle serait surtout exprimée au niveau des neurones [31]. Appartenant à la super famille des mono-oxygénases à cytochromes P-450, cette enzyme utilise des cofacteurs comme le NADPH, donneur d'électrons, et la NADPH cytochrome P-450 réductase, nécessaire au transfert d'électrons lors de la catalyse enzymatique [29]. Son activité, qui consiste à transformer le cholestérol en 24S-hydroxycholestérol, peut être estimée par un dosage décrit sur des microsomes de cerveau ou par la mesure de la concentration plasmatique du 24-hydroxycholestérol [31]. Purifiée en 1999, la CYP46 comporte 500 acides aminés chez la souris et chez l'homme [31]. La protéine présente une région N-terminale très hydrophobe et ancrée dans la membrane, un domaine de liaison avec l'hème et un site de liaison au cholestérol. Ces régions sont identiques chez l'homme et la souris [31]. Son ADNc a été cloné, le gène séquencé chez la souris et l'homme. Les gènes de ces espèces ont 15 exons, 14 introns et présentent un fort degré d'homologie. Le gène humain de la CYP46, présent sous une seule copie, est localisé sur le chromosome 14q32.1. Un ARNm de 2,4 kb a été répertorié chez la souris et l'homme par Northern blott. Au niveau du cerveau, la localisation de la CYP46 est hétérogène. Conséquence de cette voie extra-hépatique, le 24-hydroxycholestérol, est un oxystérol présent dans le plasma, bien que moins abondant que le 27-hydroxycholestérol [32].
Régulation de l'activité et de l'expression de la CYP27A1
Effets du cholestérol

L'effet de régimes supplémentés en cholestérol sur l'activité de la CYP27A1 hépatique de différentes espèces a fait l'objet d'études récentes (tableau I). Chez le lapin, le cholestérol alimentaire induit une augmentation de l'activité de la CYP27A1 [33]. Par contre, chez le rat, animal dont le pool d'acides biliaires est essentiellement hydrophile, un régime riche en cholestérol n'entraîne pas de variation de l'activité de la CYP27A1 [34]. Pour comprendre le rôle et la modulation de la CYP27A1 par le cholestérol alimentaire, des études ont été effectuées chez le hamster, animal dont le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires est proche de celui de l'homme. Ainsi, nous avons récemment montré l'effet d'un régime enrichi en cholestérol (0,3 %) sur la CYP27A1 chez deux souches de hamsters prédisposés (LPN) ou non (Janvier) à la lithiase biliaire cholestérolique. Si une augmentation de l'activité de la CYP27A1 hépatique est observée chez les hamsters LPN (+ 20 %), elle est beaucoup plus forte (+ 140 %) sous l'effet du cholestérol exogène chez les hamsters Janvier [35]. Ces résultats suggèrent que le hamster s'adapte à un apport de cholestérol dans l'alimentation par une surexpression de la CYP27A1 hépatique, enzyme clé de la voie alternative. Une régulation fine de la CYP27A1 est donc suggérée. Cette surexpression pourrait être sous le contrôle du facteur de transcription LXR (liver X receptor) ainsi qu'il a été montré pour la CYP7A1 ou la CYP8B1 [36]. En effet, la plupart des récepteurs nucléaires LXR, FXR et PXR se fixent sur les séquences cibles de l'ADN en tant qu'hétérodimère en partenariat avec le RXRα (9 cis retinoic receptor α). L'hétérodimère peut donc être activé à la fois par le ligand naturel de RXRα et le ligand de LXR, FXR ou PXR [37]( figure 3). On distingue actuellement deux isoformes de LXR, LXRα, dont l'expression est préférentielle dans le foie et quelques tissus et LXRß, plus ubiquitaire. Les travaux concernant le rôle spécifique de chacun d'entre eux étant très préliminaires, nous utiliserons souvent pour la suite de l'exposé le terme « LXRs ». Chez l'homme, dont le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires est similaire à celui du hamster, un mécanisme d'activation identique du gène de la CYP27A1 est tout à fait probable.
Effets des acides biliaires et de la cholestyramine

La biosynthèse des acides biliaires est soumise à divers types de modulations. La plus étudiée et la mieux décrite historiquement a été la modulation de la CYP7A1 par les acides biliaires revenant au foie (cycle entérohépatique des acides biliaires) puis essentiellement par les seuls acides biliaires hydrophobes [6]. Lorsqu'on étudie la régulation de la biosynthèse des acides biliaires chez diverses espèces animales, la notion d'hydrophilie et d'hydrophobie des acides biliaires est fondamentale. Dans les espèces à acides biliaires hydrophiles majoritaires comme le rat, la souris, le porc, le chien, la CYP7A1 est peu inhibée par le retour des acides biliaires au foie. Il en résulte pour l'animal une grande capacité de transformation du cholestérol en acides biliaires, 80 % du cholestérol qui entre dans l'organisme, chez le rat. Chez les espèces à acides biliaires hydrophobes dominants comme l'homme, le hamster, cette voie se trouve « limitée », à environ 50 %, par l'inhibition de l'expression de l'enzyme par les acides biliaires hydrophobes [38] [39] [40]. L'administration orale d'une résine comme la cholestyramine (Questran®), qui piège les acides biliaires dans le lumen et limite leur retour au foie, stimule leur excrétion fécale ainsi que l'activité de la CYP7A1 [41]. Au contraire, l'ajout d'acides biliaires hydrophobes à des hépatocytes en culture [42]ou in vivo lors du traitement de l'hypercholestérolémie chez l'homme [43], entraîne une baisse de production des acides biliaires et d'activité de la CYP7A1. Cette modulation, de type rétro-contrôle négatif, a été bien établie chez les rongeurs et l'homme [44] [45]. Elle intervient au niveau de mécanismes transcriptionnels [46]: les acides biliaires hydrophobes se lient à des récepteurs nucléaires entraînant une répression au niveau du promoteur du gène de la CYP7A1 et de la CYP8B1. Récemment, un récepteur nucléaire [47]le FXR (farnesol X receptor) a été reconnu capable d'interagir avec les acides biliaires hydrophobes comme l'acide chénodésoxycholique et d'exercer, via une seconde protéine de régulation SHP-1 (Small heterodimeric partner), une répression sur la transcription du gène de la CYP7A1 et de la CYP8B1. Une diminution de la concentration cellulaire de ces acides biliaires est capable de lever cette inhibition.

Des donnés plus récentes (tableau I)et beaucoup moins nombreuses montrent qu'une régulation par les acides biliaires s'exerce également sur l'enzyme clef de la voie alternative, la CYP27A1 [48] [49]. L'ajout d'acide chénodésoxycholique (80 µM) in vitro inhibe l'activité de la CYP27A1 du foie de hamster, mais dans une moindre mesure que pour la CYP7A1, enzyme clé de la voie classique [48]. De même l'addition d'acides biliaires hydrophobes à des hépatocytes en culture entraîne une baisse de la quantité et de l'activité de la CYP27A1 [50]. Par contre, la suppression du retour vers le foie des acides biliaires, via le cycle entéro-hépatique, par un traitement à la cholestyramine, provoque une stimulation de l'activité de la CYP27A1, mais de façon moins marquée que celle observée pour la CYP7A1, chez le hamster [51]. Toutes ces observations suggèrent que l'expression de la CYP27A1 pourrait également être modulée au niveau de son gène via les facteurs de transcription FXR et SHP-1 ( figure 3). Il a été montré récemment que l'acide cholique considéré comme un acide biliaire ni hydrophile, ni hydrophobe inhibe l'expression de la CYP27A1 [52]. Il modulerait l'expression de cette enzyme en agissant sur la stabilité de ses ARNm ( figure 3). La ß-cyclodextrine, oligosaccharide cyclique qui lie le cholestérol et les acides biliaires les plus hydrophobes, induit aussi une stimulation de l'activité de la CYP27A1 chez le hamster [51]. Chez le rat, le cobaye et le lapin, ni la déplétion des acides biliaires, ni l'addition d'acides biliaires n'affecte fortement l'activité de la CYP27A1 alors que l'expression de la CYP7A1 est très modifiée [53]. Ceci confirme combien la modulation de l'enzyme clé de la voie alternative est dépendante de l'espèce et que son action n'est pas calquée sur celle de la CYP7A1. On comprend bien ainsi la notion de voie alternative et la spécificité de l'enzyme qui la contrôle. Chez l'homme, la régulation de la stérol 27-hydroxylase hépatique est peu connue. Après traitement de sujets hypercholestérolémiques par des acides biliaires hydrophobes, une légère augmentation du 27-hydroxycholestérol plasmatique a été observée ce qui suggère une stimulation de l'activité de la CYP27A1 hépatique et/ou extra-hépatique. Mais cet effet n'a pas été retrouvé pour d'autres sujets [54].
Effets des hormones

Les hormones jouent un rôle important dans la régulation de l'activité de la CYP27A1 ( figure 4), comme nous l'avions décrit à propos de la CYP7A1 [4].

Les corticostéroïdes sont des modulateurs importants du métabolisme des acides biliaires. L'addition de dexaméthasone, glucocorticoïde synthétique, à des hépatocytes humains ou murins, stimule la synthèse des acides biliaires et l'activité et le taux d'ARNm de la CYP7A1 [55]et de la CYP27A1 [52]. La régulation de l'expression de cette enzyme est controlée par une interaction de l'hormone avec des sites spécifiques de l'ADN appelé GRE (Glucocorticoid Responsive Element) ( figure 3).

Les hormones thyroïdiennes jouent également un rôle important dans le métabolisme des acides biliaires. Elles stimulent, in vivo, leur synthèse et l'activité de la CYP7A1 [56]. Par contre, elles n'auraient pas d'effet sur l'activité de la CYP27A1 [57], ce qui reste à être définitivement prouvé.

Une augmentation de la sécrétion biliaire des acides biliaires chez des animaux rendus diabétiques a été observée au cours d'études in vivo. Après administration d'insuline, cette sécrétion retrouve son niveau normal [58]. Par ailleurs, l'ajout d'insuline à des hépatocytes de rat en culture entraîne une diminution de l'activité enzymatique et du taux d'ARNm de la CYP7A1 et de la CYP27A1 [59]. La perfusion in vivo d'insuline par des minipompes osmotiques diminue l'activité de la CYP7A1 sans modifier celle de la CYP27A1 du hamster [60]. Ainsi, dans les expériences in vivo, la CYP27A1 apparaît moins sensible aux effets de l'insuline que la CYP7A1. Une administration intraveineuse de glucagon inhibe l'activité de la CYP7A1 et de la CYP27A1 du rat [61]. Ces deux hormones exercent donc globalement une inhibition des activités des enzymes clés de la biosynthèse des acides biliaires avec comme conséquence une diminution de la sécrétion des acides biliaires.

Les hormones sexuelles féminines, estradiol et progestérone, sont considérées comme favorisant la formation de calculs biliaires cholestéroliques, chez l'homme [62]. Des études chez le rat ont montré que l'administration de ces hormones, à faible dose, entraîne une diminution de la synthèse des acides biliaires [63]et plus particulièrement une diminution de l'activité de la CYP7A1 [64]. Cet effet a été également rapporté dans des cellules HepG2 en culture [65]. Cette modulation de la biosynthèse des acides biliaires s'effectuerait par des récepteurs nucléaires récemment mis en évidence tels le PXR (pregnane X receptor), activables par des stéroïdes naturels comme la prégnénolone et la progestérone [66]. Les effets de l'estradiol et de la progestérone sur la CYP27A1 ont fait l'objet d'une étude chez le babouin qui montre une stimulation de l'activité de cette enzyme sous l'effet de l'estradiol sans variation de celle-ci sous l'effet de la progestérone [67]. Inversement, une diminution de la fonction ovarienne est positivement corrélée à une baisse de la concentration plasmatique de 27-hydroxycholestérol et une diminution de l'activité CYP27A1 du foie [3]. Par contre, chez le rat [68], l'estradiol apparait sans effet sur l'activité de la CYP27A1.

Ainsi, la sensibilité de l'expression de la CYP27A1 aux différents types d'hormones stéroïdiennes ou non, suggère que le rôle de cette enzyme ubiquitaire dans le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires évolue fortement au cours de la vie, diffère chez l'homme et la femme et varie en efficacité du sujet normal au sujet souffrant de déséquilibres hormonaux.
Effets des cytokines

Une modulation in vitro et in vivo de l'activité de la CYP27A1 au cours de l'inflammation a été décrite récemment [69]. Dans cette étude, l'utilisation du lipopolysaccaride (LPS) comme inducteur de l'inflammation ou l'addition de cytokines telles que TNF-α (tumor necrosing factor) ou IL-1 (interleukine) induit une diminution de l'expression (ARNm) et de l'activité de la CYP27A1. Cette inhibition se ferait via l'inactivation d'un facteur de transcription (HNF-1 : Hepatocyte Nuclear Factor-1) de la CYP27A1. Le rôle activateur du HNF-1 au niveau du promoteur du gène de cette enzyme (tableau I)est donc mis ici en évidence pour la première fois.
Effets de la ciclosporine A

En dehors de son action immunosuppressive, l'administration de ciclosporine induit de nombreux effets hépatiques, le plus souvent indésirables [70]. Ces effets sont multiples : sur la sécrétion biliaire, sur le métabolisme des acides biliaires, sur la régénération hépatique et sur la fibrogenèse. L'effet de la ciclosporine sur le métabolisme des acides biliaires et plus particulièrement sur leur biosynthèse a été étudié essentiellement in vitro [71]. Sur des cellules en culture, la ciclosporine inhibe fortement l'activité de la CYP27A1 ce qui a pour conséquence une baisse de la production des acides biliaires et particulièrement de l'acide chénodésoxycholique. Ce type d'inhibition est probablement post traductionnel. Certaines études réalisées sur des fractions mitochondriales ont montré que cette inhibition est de type compétitif : compétition entre le substrat naturel, le cholestérol et la ciclosporine. Une chaîne aliphatique CH 2 -CH-(CH 3 ) 2 , groupement commun à la ciclosporine et au cholestérol, apparaît structurellement importante pour l'activité de la CYP27A1 [48]. Puisqu'une inhibition compétitive de la CYP27A1 existe également avec le ß-sitostérol (24-ethylcholest-5-en-3ß-ol) [72], on en déduit que la structure -CH-(CH 3 ) 2 seule suffit pour que la CYP27A1 puisse agir efficacement. Très récemment, une modulation transcriptionnelle de cette enzyme par la ciclosporine a été mise en évidence [52]. Cet immunosuppresseur est capable de se fixer sur le promoteur du gène de l'enzyme et d'exercer un effet inhibiteur sur l'expression de la CYP27A1. Ainsi, la ciclosporine est une structure qui peut altérer le métabolisme hépatique des acides biliaires en agissant de manière post traductionnelle et transcriptionnelle, affectant ainsi l'activité et/ou l'expression de la CYP27A1 (tableau I).
Rôles biologiques du 27-hydroxycholestérol : molécule « signal » du métabolisme du cholestérol ?

Un rôle des oxystérols et plus particulièrement du 27-hydroxycholestérol comme molécule biologiquement « active » dans la régulation du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires a été très récemment décrit [73]. On octroie à cette molécule la dénomination de molécule « signal », c'est-à-dire capable de moduler le métabolisme lipidique de la cellule, via des mécanismes moléculaires ( figure 5). Ainsi, le rôle physiologique du 27-hydroxycholestérol comme possible régulateur de la synthèse endogène de cholestérol a-t-il été étudié notamment dans des fibroblastes humains normaux ou sans récepteur aux LDL (fibrobastes de sujets « FH »), cultivés en présence de LDL [9]. Dans ces conditions, seuls les fibroblastes normaux avec LDLr produisent du 27-hydroxycholestérol lorsqu'ils sont incubés avec des LDL, donneurs de cholestérol ; par contre, l'addition de ciclosporine A, inhibiteur de la CYP27A1, ou l'incubation avec des fibroblastes FH abolit sa production. La relation entre production de 27-hydroxycholestérol et activité de l'HMGCoA réductase est également étudiée. Le 27-hydroxycholestérol est un puissant inhibiteur de l'HMGCoA réductase puisqu'une concentration de 0,06 µM suffit à baisser l'activité de l'enzyme de 50 %. Lorsque les fibroblastes sont incubés avec des lipoprotéines, l'inhibition de l'HMGCoA réductase s'observe après 3h d'incubation c'est-à-dire quand la production de 27-hydroxycholestérol a débuté, ce qui suggère fortement que les deux évènements sont liés. D'ailleurs, ces effets ne sont pas reproduits en utilisant des fibroblastes prélevés sur deux malades atteints de xanthomatose cérébro-tendineuse avec absence d'activité de la CYP27A1 ou après addition de ciclosporine A. Une étude in vitro récente [74]a mis en évidence qu'une surexpression de l'activité de la CYP27A1 dans des cellules ovariennes en culture entraîne une diminution importante de l'activité de l'HMGCoA réductase liée à une accumulation du 27-hydroxycholestérol. Par contre, une surexpression de cette enzyme dans des hépatocytes en culture entraîne une augmentation de l'activité de l'HMGCoA réductase. C'est, sans doute, la capacité intrinsèque de cette dernière cellule à produire des acides biliaires qui explique cet effet inverse. Le 27-hydroxycholestérol ne peut s'accumuler dans l'hépatocyte puisqu'il est transformé en continu en acides bilaires et la formation de 27-hydroxycholestérol consomme du cholestérol. La diminution du pool intracellulaire de cholestérol qui en résulte explique l'augmentation de l'HMGCoA réductase. Tout ceci suggère que les effets du 27-hydroxycholestérol peuvent différer avec le type d'organe. Ainsi, chez le hamster, l'addition de 27-hydroxycholestérol à l'alimentation induit une baisse de l'activité HMGCoA réductase hépatique de 58 % et une augmentation de l'expression de SR-BI de 34 % ( figure 5). Par contre au niveau de l'entérocyte, l'activité de l'HMGCoA réductase n'est pas modifiée significativement tandis que l'expression de SR-BI est abaissée de 63 % par l'apport alimentaire d'oxystérols [75]. Le 27-hydroxycholestérol et quelques oxystérols dérivés, principalement 7α, 27, diOH-4-cholesten-3-one ; 7α, 12α, 27, triOH-4-cholesten-3-one, apparaissent donc comme de puissants modulateurs de l'activité HMGCoA réductase et de plusieurs autres enzymes ou récepteurs clés du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires [76]. Leurs effets, cependant, peuvent diverger d'un tissu à un autre. Le mécanisme moléculaire de l'inhibition de l'activité de l'HMGCoA réductase par le 27-hydroxycholestérol n'a pas été directement étudié. Par contre, quelques travaux ont bien décrit le mode d'action de certains oxystérols tels que le 25-hydroxycholestérol ou le 24S-hydroxycholestérol sur l'activité de cette enzyme. Ces oxystérols agissent en inhibant l'expression de l'HMGCoA réductase au niveau transcriptionnel. Cette synthèse est contrôlée par la protéine SREBP-2 (sterol response element binding protein) dont l'activité est modulée par un mécanisme de rétrocontrôle dépendant des oxystérols [77] [78]. La protéine SREBP-2 est synthétisée sous forme d'un précurseur associé à la membrane du réticulum endoplasmique. Lorsque la concentration intracellulaire en oxystérols baisse, le précurseur inactif subit un clivage protéolytique en deux étapes qui libère un segment de 68 KD soluble et actif. Ce dernier se dirige vers le noyau où il déclenche l'expression de gènes cibles. Par contre, une augmentation intracellulaire d'oxystérols empêche, par leur fixation sur le site de clivage, la protéolyse et la maturation de SREBP-2. Plusieurs gènes cibles de SREBP-2 ont été identifiés dans la voie de biosynthèse du cholestérol : HMGCoA réductase, HMGCoA synthase ou récepteur aux LDL. Il a été montré récemment que le 22R-hydroxycholestérol est un puissant stimulateur des transporteurs membranaires ABC (ATP-Binding Cassette) au niveau des macrophages et de l'intestin [79]. Il est admis que les oxystérols, en se fixant au récepteur nucléaire LXRs, modulent positivement ABCA1, ABCG5 et ABCG8 limitant ainsi l'absorption intestinale du cholestérol. Enfin, il a été montré que certains oxystérols tels le 22R-hydroxycholesterol ou le 24S-hydroxycholesterol sont capables de réguler positivement la synthèse des acides biliaires en stimulant certaines enzymes majeures de cette biosynthèse, la CYP7A1 par exemple [36]. Le mode de régulation décrit est de type transcriptionnel via une interaction des oxystérols avec le récepteur nucléaire LXRα (liver X receptor). Ainsi activé, le LXRα va se fixer sur la partie promotrice du gène cible et stimuler sa transcription. Il a été démontré récemment que le 27-hydroxycholestérol est un ligand et activateur du LXRα, ce qui suggère que cet oxystérol peut également jouer, outre sa fonction de métabolite, un rôle régulateur direct dans la synthèse des acides biliaires [80].
Stérol 27-hydroxylase (CYP27A1) : implications dans diverses pathologies
La xanthomatose cérébro-tendineuse

La xanthomatose cérébro-tendineuse, anomalie autosomale récessive du stockage lipidique entraîne des atteintes neurologiques, cardiaques et des xanthomes chez des sujets jeunes [81]. Causée par des mutations du gène de la 27-hydroxylase, elle conduit à la synthèse d'une enzyme CYP27A1 non fonctionnelle tant au niveau hépatique qu'extra-hépatique (tableau II). Différentes mutations non sens, insertion, délétion de cette enzyme ont été montrées ; elles sont réparties dans le monde entier, dont un tiers au Japon [82] [83]. La xanthomatose cérébro-tendineuse se caractérise essentiellement par le dépôt de cholestérol et de cholestanol dans de multiples tissus, en dépit d'une cholestérolémie plasmatique souvent normale [84] [85]. Ses manifestations cliniques sont variées : xanthomes [86], dysfonctionnements neurologiques [87], cataracte [88], ostéoporose [89], athérosclérose prématurée [90]. L'absence totale de CYP27A1 chez les sujets atteints de xanthomatose cérébro-tendineuse conduit à une excrétion plus élevée d'alcools C27 dans la bile, les fèces et les urines [91]. Un traitement précoce par le chénodésoxycholate [92]ou par le chénodésoxycholate et la simvastatine [93]permet de prévenir la survenue de désordres neurologiques.

Des souris CYP27A1 –/– (KO) ont été récemment produites afin d'obtenir un modèle animal de xanthomatose cérébro-tendineuse. Ces travaux révèlent des désordres dans l'expression de marqueurs de l'homéostasie du cholestérol avec augmentation de sa synthèse et diminution de sa conversion en acides biliaires notamment mais qui ne conduisent pas à l'apparition de la pathologie [94] [95]. Cela suggère que, chez la souris, une métabolisation des intermédiaires alcooliques est possible notamment par induction d'une autre enzyme de la biosynthèse des acides biliaires, la CYP3A et, qu'une fois encore, la souris n'est pas l'homme !
L'athérosclérose

Elle représente la cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays développés. L'hypercholestérolémie jouant un rôle prépondérant dans l'apparition de cette pathologie [96], de nombreux traitements proposent l'utilisation de composés hypocholestérolémiants. Pourtant, l'hypercholestérolémie seule ne semble pas suffisante pour rendre compte du développement de la pathologie. Les processus d'oxydation des lipides et des lipoprotéines de basse densité (LDL) jouent en particulier un rôle clé dans la genèse de l'athérosclérose [97]. Les LDL oxydées, épurées par les récepteurs « éboueurs », « scavenger », des macrophages, contribuent au développement des plaques d'athérome, car elles stimulent l'accumulation de cholestérol et d'oxystérols dans les macrophages qui se transforment en cellules spumeuses, initiatrices des stries lipidiques [98] [99]. Ces observations ont conduit de nombreux chercheurs à tester l'action de composés antioxydants comme la vitamine E, les caroténoïdes, les flavonoïdes...et observer leur rôle bénéfique [100].

Comme nous l'avons écrit plus haut, la stérol 27-hydroxylase est non seulement bien exprimée dans le foie mais dans de nombreux tissus dont les macrophages et les cellules musculaires lisses (tableau II). Le 27-hydroxycholestérol est également l'oxystérol le plus abondant des plaques d'athérome [101] [102]et sa concentration augmente avec la sévérité de la lésion [103]. Sa localisation au coeur de la lésion athéromateuse et la présence de la stérol 27-hydroxylase dans les macrophages, laisse supposer que cette enzyme puisse jouer un rôle (bénéfique ou délétère) vis-à-vis des processus mis en oeuvre lors de la formation de la plaque d'athérome. L'analyse semi-quantitative de l'expression de la 27-hydroxylase par RT-PCR dans des aortes humaines normales et athéroscléreuses a montré que si l'enzyme est exprimée dans le vaisseau normal, elle est extrêmement surexprimée dans les vaisseaux athéroscléreux [104]. De même, l'expression de l'ARNm pour la stérol 27-hydroxylase, basse dans la média et plus forte dans l'intima du vaisseau normal, se trouve surexprimée dans l'intima et les cellules musculaires lisses adjacentes des vaisseaux faiblement athéromateux. La plus forte expression est détectable dans les macrophages de l'intima des lésions avancées [104]. Cependant, la tendance actuelle donne à la CYP27A1 un rôle plutôt bénéfique. Dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux, elle pourrait agir comme une enzyme limitant l'accumulation d'une trop grande quantité de cholestérol. Elle favoriserait la formation du 27-hydroxycholestérol, plus facilement et rapidement éliminé. Est-ce le débordement du mécanisme même de l'élimination du 27-hydroxycholestérol qui explique la grande accumulation de cet oxystérol dans la plaque athéromateuse ? Un autre argument en faveur d'une action bénéfique de la CYP27A1 repose sur l'observation que des malades porteurs de xanthomes et atteints de xanthomatose cérébro-tendineuse sont déficients en CYP27A1 et développent prématurément un athérome [105]. En effet, chez les sujets normaux, l'activité CYP27A1 des cellules musculaires lisses de l'intima apparaît moins active par rapport à celles de malades cardiaques [102], sans doute en réponse à l'augmentation du cholestérol circulant et cellulaire.

Une étude récente a apporté une vision nouvelle sur un autre mécanisme possible expliquant l'accumulation de cholestérol et d'oxystérols dans les macrophages phagocytant des LDL oxydées [106]. L'efflux de cholestérol de macrophages péritonéaux murins est très fortement inhibé lorsque ces macrophages sont incubés avec des LDL oxydées par rapport à des LDL acétylées. Le cholestérol qui provient de l'entrée des LDL oxydées s'accumule dans les lysosomes du macrophage et semble ne plus pouvoir être efflué par les HDL. Cette impossibilité du cholestérol lysosomal de pouvoir s'échapper de la cellule est, peut-être, à l'origine de la stimulation de la stérol 27-hydroxylase ce qui entraînerait une accumulation de 27-hydroxycholestérol et de son acide correspondant. Cette étude suggère que, dans certaines conditions notamment en cas d'augmentation des LDL oxydés, le mécanisme qui normalement consiste à évacuer plus rapidement le cholestérol cellulaire sous forme d'oxystérols est altéré. Ainsi, ces oxystérols restent présents lors du processus de formation des cellules spumeuses. On comprend donc mieux le rôle anti-athérogène du 27-hydroxycholestérol, pour une évacuation plus rapide du cholestérol cellulaire sous forme d'oxystérols au niveau de la plaque athéromateuse [28].
La lithiase biliaire cholestérolique

La lithiase biliaire cholestérolique est caractérisée par la formation de précipités et de calculs de cholestérol dans la vésicule biliaire [107]. Sa fréquence, deux à trois fois plus élevée chez la femme que chez l'homme, atteint 10 % de la population générale des pays développés. Son incidence s'élève beaucoup avec l'âge, quel que soit le sexe [108]. Il lui a été décrit de nombreuses causes [108]dont l'une est l'hypersécrétion de cholestérol associée à une hyposécrétion des acides biliaires dans la bile, conséquence pour certains auteurs de la diminution de l'activité de la CYP7A1 [109]. En fait, les principaux paramètres à l'origine de la lithiase biliaire cholestérolique, bien identifiés récemment chez le hamster, bon modèle de cette pathologie, est une plus forte synthèse hépatique de cholestérol (HMGCoA réductase), un rapport plus élevé de l'activité HMGCoA réductase/CYP7A1, mais aussi une plus faible capacité de stockage hépatique du cholestérol ester, et un rapport plus élevé de l'activité CYP27A1/CYP7A1. En conséquence, l'index lithogénique (indicatif de la saturation en cholestérol de la bile, CSI) et l'index d'hydrophobie (rapport acides biliaires hydrophobes/acides biliaires hydrophiles de la bile, IH) s'élèvent [40]. Ainsi, l'augmentation relative de l'activité de l'enzyme clé de la voie alternative aux détriments de celle de la voie classique serait-elle un facteur favorisant la lithogenèse. L'existence de souches de hamsters plus sensibles à l'induction de la lithiase biliaire cholestérolique est à rapprocher des différences de sensibilité observées entre les hommes et les femmes ou entre sujets de même sexe [40] [48] [110]. Une étude sur l'hyper-secrétion d'insuline induite par la consommation d'un régime riche en saccharose montre une stimulation de la synthèse hépatique de cholestérol, chez le hamster [40], et une baisse d'activité de la CYP7A1 et de la CYP27A1 [111], plus efficacement pour la CYP7A1 que pour la CYP27A1. Ceci augmente l'indicatif de la saturation en cholestérol de la bile et l'index d'hydrophobie et entraîne une plus forte concentration d'acide chénodésoxycholique dans la bile. De nombreuses études épidémiologiques ont montré que l'incidence de la lithiase biliaire cholestérolique augmente parallèlement à l'ingestion de sucres rapidement digestibles et diminue après celle de sucres complexes [108] [110]. Un exemple classique est celui des indiens Pima en Arizona qui montrent la plus forte incidence mondiale de lithiase biliaire cholestérolique (70 %) et de diabète (35 %). De plus, cette dernière pathologie accroît le risque des maladies cardiovasculaires entraînant une baisse des HDL plasmatiques [112], une augmentation des VLDL, mais surtout de celle des plus petites VLDL, considérées comme les plus athérogènes [113]. Chez ces indiens comme chez les caucasiens, on observe une diminution de la tolérance orale au glucose quand on passe d'un régime « traditionnel » à un régime moderne, riche en lipides [114].
Conclusions

Le rôle physiologique de la stérol 27-hydroxylase et des oxystérols produits par son activité, 27-hydroxycholestérol et acide 3ß-hydroxy-5-cholesténoïque, prend actuellement une grande importance par la mise en évidence de leur capacité à réguler le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires. Les oxystérols, et le 27-hydroxycholestérol en particulier, peuvent agir comme des molécules « signal » et moduler l'activité de plusieurs enzymes clés du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires comme l'HMGCoA réductase, la CETP mais aussi la CYP7A1 ou la CYP8B1. Il est toutefois remarquable de constater que ces modulations peuvent différer d'un tissu à l'autre par exemple entre l'intestin et le foie.....

Une diminution de l'activité de la CYP27A1 hépatique est souvent observée dans des pathologies comme la lithiase biliaire cholestérolique tandis qu'une absence de cette activité est bien connue dans la xanthomatose cérébro-tendineuse. Dans l'athérosclérose, une stimulation de la CYP27A1 extra-hépatique paraît être un moyen d'accélérer le « transport inverse » du cholestérol, c'est-à-dire son retour au foie et réduire ainsi l'accumulation du cholestérol périphérique.

Des études supplémentaires seront cependant nécessaires afin de mieux cerner les facteurs (facteurs de transcriptions activés par les hormones et les nutriments) et leurs interactions qui modulent l'expression de cette enzyme nouvelle. Ceci devrait permettre une meilleure évaluation de son rôle, dans les conditions physiologiques normales ou dans les diverses pathologies associées.
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