Dans les cellules immunitaires, l’engagement de TLR4 par le lipopolysaccharide (LPS), stimule l’expression de gènes proinflammatoires ainsi que l’induction de l’IFN-β et de ses gènes cibles, les interferons-stimulated genes (ISGs). La voie de l’IFN-β a un rôle immunorégulateur et antiviral. Chez les cirrhotiques, on a montré que la réponse immunitaire au LPS est altérée [1 J Hepatol 2013 ;  58 (5) : 936-948

Cliquez ici pour aller à la section Références] mais la voie de l’IFN-β n’a jamais été étudiée. L’objectif de ce travail était de comparer, dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) de cirrhotiques décompensés et de sujets sains, les effets du LPS et d’autres pathogen associated molecular patterns (PAMPs) sur la voie de l’IFN-β.

Après accord du comité d’éthique, les PBMCs de 99 cirrhotiques graves (MELD médian=19) et 33 sujets sains indemnes de sepsis ont été isolés puis stimulés ou non par des concentrations croissantes d’IFN-β ou des PAMPS (LPS, poly I:C [agoniste de TLR3] seul ou combiné à la lipofectamine [agoniste des RIG-1-like-receptors]). La production d’IFN-β par les cellules était mesurée dans le surnageant de culture par Elisa et l’expression de 44 ISGs monitorée par RT-qPCR. Une analyse par modèle de Cox a recherché un lien entre l’expression des ISGs et la survie des patients (suivi médian=5,5mois).

À l’état basal (avant stimulation), l’expression de 61 % des ISGs, était significativement plus basse dans les cellules cirrhotiques (p<0,05). Après stimulation par LPS, l’expression des ISGs était majorée dans les 2 groupes mais restait significativement plus basse pour 75 % des ISGs (33/44) chez les cirrhotiques (p<0,01). Après stimulation par LPS, la production d’IFN-β par les PBMC cirrhotiques était également significativement inférieure (−64 %, p=0,02). Les résultats obtenus avec les 2 autres PAMPs étaient similaires. Après stimulation par des concentrations croissantes d’IFN-β, la réponse des cirrhotiques en termes d’expression d’ISGs était déviée vers la droite, indiquant un déficit de sensibilité et donc une altération de la voie de signalisation de l’IFN-β dans leurs cellules (Fig. 1). En analyse multivariée, l’expression basale (avant stimulation) plus basse des ISGs dans les cellules cirrhotiques était prédictive du déficit d’expression de ces gènes observé après stimulation par les PAMPs. Cependant, au sein de la population cirrhotique, les décédés présentaient une expression basale d’un quart des ISGs testés significativement plus élevée que celle des patients non décédés pendant la phase de suivi.

Ce travail met en évidence, dans les cellules immunes de patients cirrhotiques stimulées ou non par PAMPs une inhibition de la voie de l’IFN-β concernant la production et la signalisation de l’IFN-β ainsi que l’induction des ISG. Cependant, un état d’activation basale important de cette voie est associé à une surmortalité des patients. Le déficit de la voie de l’IFN-β observé chez les cirrhotiques pourrait donc être un mécanisme adaptatif protecteur. Cette voie pourrait constituer une cible pour de nouvelles approches thérapeutiques.