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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 22, N° 4  - juillet 1999
p. 418
Doi : JFO-07-1999-22-4-0181-5512-101019-ART97
Altérations concentriques du champ visuel liées aux antiépileptiques GABA mimétiquesVisual field constriction as a side effect of GABA-mimetic antiepileptic agentAltérations concentriques du champ visuel liées aux antiépileptiques GABA mimétiques
 

Article original

JFO
1999; 22: 418-422
© Masson, Paris, 1999

J.-Ph. Nordmann(1), , , M. Baulac(2), , , Ch. Van Egroo(3).
(1)Service d'Ophtalmologie. Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris.

(2)Unité d'Épilepsie. Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris.

(3)Hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles de Gaulle, 92100 Boulogne.

SUMMARY


Visual field constriction as a side effect of GABA-mimetic antiepileptic agent
J.-Ph.Nordmann, , M.Baulac, , Ch.Van Egroo

Bilateral visual field constriction has been recently reported in patients treated with vigabatrin. It has been considered that vigabatrin, a GABA agonist antiepileptic drug, was specifically responsible for this visual field defect. We present four observations sharing the same characteristics of chronic tunnel vision. Three patients had had vigabatrin but the fourth one received other antiepileptic drugs, progabide, an agonist of post-synaptic GABA receptors, and phenobarbital which interferes with GABA-A receptors. It is thus possible to hypothesize a retinal toxicity triggered by chronically increased GABA transmission. If this is confirmed, an accurate incidence of symptomatic and asymptomatic visual field constriction with GABA-mimetic drugs should be established, as well as the patients' profiles which are more at risk. Patients currently under this type of treatment should be checked by both manual and automatic perimetry every six months to one year.

Key words : Visual field. , antiepileptic agents. , GABA. , pharmacology.

RÉSUMÉ


Altérations concentriques du champ visuel liées aux antiépileptiques GABA mimétiques

Les auteurs rapportent 4 cas d'atteinte concentrique irréversible du champ visuel en rapport avec la prise chronique d'anti-épileptiques. Ces atteintes peuvent être relatives, n'apparaissant qu'à la limite des 30° centraux sous forme de déficits en croissant dans la région nasale de chaque champ ou plus importantes, pouvant aboutir à une perception visuelle tubulaire. Il peut être parfois difficile de les détecter si elles sont associées à un trouble préalable du champ visuel d'origine centrale. À l'arrêt du traitement, ces déficits restent stables, mais n'apparaissent pas réversibles. Plusieurs drogues anti-épileptiques possédant des propriétés GABA mimétiques peuvent être en cause, tels que le vigabatrin, le progabide et le phénobarbital. Ces atteintes justifient l'évaluation annuelle ou semestrielle du champ visuel, par périmétrie de Goldmann et périmétrie automatisée chez les patients sous traitement.

Mots clés : Champ visuel. , drogues anti-épileptiques. , GABA. , pharmacologie.


Introduction

Plusieurs observations d'altérations du champ visuel ont été récemment décrites chez des patients traités par des drogues anti-épileptiques, essentiellement le Vigabatrin-Sabril® [1]. Ces modifications symptomatiques se traduisent par une constriction importante du champ entraînant une vision tunnelaire [2]. Leur survenue est le plus souvent tardive, débutant deux ou trois ans après la mise sous Vigabatrin. Des cas précoces ont cependant été décrits. Ces atteintes sont le plus souvent irréversibles à l'arrêt du traitement. Elles posent d'une part le problème de leur étiologie et d'autre part celui du mode de surveillance des patients traités. Il existe en effet des formes asymptomatiques se traduisant par une atteinte débutante de la région nasale du champ pouvant être détectées en périmétrie automatique ou manuelle [3].

Nous rapportons quatre cas cliniques illustrant cette atteinte. Trois d'entre eux étaient traités par ­Vigabatrin, mais un dernier présentait la même symptomatologie avec d'autres antiépileptiques. L'hypothèse d'une toxicité due à un excès chronique de GABA dans la rétine peut être proposée car tous ces patients ont été traités par des antiépileptiques interférant avec ce neuro­médiateur.

Observations

Cas n° 1

Une femme de 42 ans, traitée depuis l'âge de 17 ans pour épilepsie essentielle et prenant du Vigabatrin depuis plusieurs années (3 g/jour) a été explorée en périmétrie automatique (Humphrey 24-2), en l'absence de tout signe fonctionnel. Le champ droit montre une atteinte nasale supérieure et inférieure en croissant, coupant l'axe horizontal (figure 1). L'Sil gauche est normal. Cette atteinte constitue une toxicité infraclinique du Vigabatrin. Une exploration plus périphérique en périmétrie de Goldmann pourrait permettre de mettre en évidence un déficit profond mais l'utilisation de la périmétrie automatique au sein des 30° centraux permet de détecter de petits déficits relatifs. Périmétrie manuelle cinétique et automatique statique ont donc leur intérêt respectif.

Cas n° 2

Un homme de 31 ans est traité pour épilepsie partielle après traumatisme crânien. Un traitement par Vigabatrin a été institué à la dose de 1,5, puis 2 g/jour. Deux ans après le début de ce traitement, le patient se plaint d'un trouble de la vision périphérique. L'examen ophtalmologique est normal et l'exploration périmétrique (Octopus, G2) met en évidence un déficit bilatéral profond en croissant, prédominant dans la région nasale des deux yeux (figure 2). Il s'agit en fait d'une atteinte plus large avec début de vision tubulaire expliquant la gêne ressentie par le patient. Ce cas correspond à un déficit constitué et symptomatique.

Cas n° 3

Un homme de 28 ans est suivi depuis 20 ans pour une malformation artério-veineuse située dans le cortex occipital droit opérée puis traitée par radiothérapie. Des crises d'épilepsie ont nécessité la mise sous Vigabatrin depuis 3 ans. L'examen ophtalmologique est normal avec une acuité à 10/10. Le relevé périmétrique montre pour l'Sil droit un déficit nasal complet atteignant l'axe vertical et pour l'Sil gauche un déficit concordant dans la région temporale réalisant ainsi une hémianopsie latérale homonyme gauche en rapport avec la malformation vasculaire. En outre, pour l'Sil gauche, apparaît une atteinte circulaire nasale correspondant à une atteinte liée au Vigabatrin (figure 3). Dans cet exemple, l'atteinte n'est visible que sur l'Sil gauche car le champ nasal de l'Sil droit est éteint par l'hémianopsie. Cet exemple montre la difficulté, dans certains cas, de faire la part de ce qui peut être la conséquence périmétrique de l'atteinte causale ayant entraîné l'épilepsie et l'effet toxique du traitement antiépileptique.

Cas n° 4

Une femme de 51 ans atteinte d'une épilepsie juvénile myoclonique a consulté pour une restriction marquée de la vision périphérique. Elle a été successivement traitée par phenobarbital, phenytoine, valporate, cabamazepine et progabide. Le dernier traitement associait 300 mg/j de phenobarbital, 900 mg/j de progabide et 20 mg/j de fluoxetine. L'acuité visuelle était de 8/10 pour chaque Sil. Le champ visuel, établi à la fois en périmétrie cinétique de Goldmann et en périmétrie ­automatique (Humphrey 24-2 et 10-2) a mis en évidence une vision tubulaire majeure (figure 4A)(figure 4B). L'examen à la lampe à fente, l'électro-oculogramme, l'électro-­rétinogramme avec potentiels oscillatoires, les pho­tographies des disques optiques, l'angiographie fluorescéinique et la vision des couleurs étaient normaux. Aucune amélioration de la vision n'est survenue après l'arrêt des traitements.

Discussion

La physiopathologie de l'atteinte périmétrique chez les patients traités par antiépileptiques GABA mimétiques reste controversée. Une atteinte inflammatoire des voies optiques a pu être proposée, mais celle-ci est abandonnée actuellement [4]. Il s'agit plus probablement d'une toxicité directe d'un excès de GABA dans la rétine pouvant être comparée à l'effet connu d'un excès de glutamate sur la même structure [5]. Les différents cas cliniques présentés ici correspondent à des patients traités par Vigabatrin, inhibiteur irréversible de la GABA transaminase, par du Phénobarbital, modifiant les récepteurs GABA-A ou par du Progabide, un agoniste post-synaptique du GABA [6, 7].

L'atteinte du champ visuel chez les patients traités par antiépileptiques GABA-mimétiques se traduit typiquement par une contraction des isoptères, prédominant dans les formes débutantes dans la région nasale. Les patients épileptiques présentent parfois un déficit périmétrique d'origine centrale témoignant d'une lésion cérébrale souvent cause de leur épilepsie [8]. Il peut être ainsi difficile de distinguer l'origine d'une atteinte du champ visuel, médicamenteuse ou neurologique, ce d'autant plus que certaines de ces drogues peuvent en outre avoir un effet sur les centres oculomoteurs [9]. Dans notre troisième cas clinique, ceci n'est possible que par le fait que, pour un Sil, l'atteinte neurologique se situe dans la région temporale alors que l'atteinte médicamenteuse est présente dans la région nasale. La distinction étant parfois impossible, seule l'évolution permet de faire la part des choses.

Le mode surveillance des patients sous antiépileptiques GABA-mimétiques n'est pas encore bien établi ­actuellement, compte tenu du fait que les premiers cas de vision tunnelaire ne remontent qu'à deux ans. Les premières études de prévalence de l'atteinte font apparaître une fréquence pouvant dépasser 10 % de formes asymptomatiques, se traduisant par une atteinte à la limite des 30 centraux. Cette importante fréquence des formes asymptomatiques contraste avec la rareté des formes symptomatiques (une quinzaine de cas, alors que le Vigabatrin est commercialisé depuis 1986). En conséquence, il n'est pas établi que les formes asymptomatiques puissent secondairement se transformer en formes symptomatiques. Il est en effet possible qu'il s'agisse de deux atteintes différentes. Il existe actuellement une recommandation de pharmacovigilance proposant de réaliser au moment de la mise sous traitement un premier relevé du champ visuel en périmétrie de Goldmann pour évaluer grossièrement la périphérie et en périmétrie automatique pour une analyse fine des 30° centraux (ex. appareil de Humphrey, programme 30-2). Une ré-évaluation tous les 6 mois à tous les ans est nécessaire par la suite. Le principal problème se pose chez l'enfant de moins de 8 ans chez qui une exploration périmétrique précise est impossible. Les techniques périmétriques par confrontation peuvent alors être d'une certaine utilité.

L'exploration de la vision par d'autres méthodes, type EOG, ERG avec ou sans potentiels oscillatoires, n'est probablement pas très intéressante, dans la mesure où la plupart des cas symptomatiques publiés n'ont soit pas montré d'anomalies des ces examens électrographiques, soit une atteinte minime [10]. En outre, l'ERG est directement perturbé par un excès de GABA dans la rétine et sa modification témoigne donc plutôt de l'effet pharmacologique direct du médicament antiépileptique que de l'effet toxique de celui-ci [11].

Conclusion

La prévalence des troubles visuels liés à l'utilisation d'anti-épileptique GABA-mimétiques est assez importante et nécessite une surveillance par périmétrie de Goldmann et périmétrie automatisée tous les 6 mois à tous les ans. Ceci concerne en premier lieu le vigabatrin (Sabril®), mais sans doute aussi d'autres anti-épileptiques ayant un mode d'action proche type progabide (Gabrène®) ou phénobarbital (Gardenal®, Alepsal®, Atrium®,...). En cas d'atteinte, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être réalisée, sachant que cette atteinte est en général irréversible et que l'arrêt du traitement permet une stabilisation des lésions.

Figure 1. Cas n° 1. Niveaux de gris d'une périmétrie automatique Humphrey 24-2. Il existe un croissant nasal réalisant un scotome relatif sur l'Sil droit. Les résultats sont pratiquement normaux pour l'Sil gauche. Ce profil correspond à une atteinte asymptomatique par Vigabatrin.

Figure 2. Cas n° 2. Niveaux de gris d'une périmétrie automatique Octopus G2. Il existe un scotome absolu sous forme d'un croissant nasal bilatéral. Ce profil correspond à une atteinte symptomatique par Vigabatrin.

Figure 3. Cas n° 3. Niveaux de gris d'une périmétrie automatique Humphrey 24-2. L'Sil droit présente un déficit nasal et l'Sil gauche un déficit temporal réalisant une hémianopsie latérale homonyme gauche due à une lésion neurologique sous-jacente. En outre, sur l'Sil gauche, ­apparaît une atteinte circulaire nasale correspondant à une atteinte asymptomatique liée au Vigabatrin

Figure 4A. Cas n° 4. Niveaux de gris d'une périmétrie automatique Humphrey 24-2 (4a)

Figure 4B. et 10-2 (4b). Les deux yeux sont atteints d'une contraction majeure du champ visuel ne laissant qu'une vision tubulaire. Il s'agit d'une atteinte symptomatique liée au Phénobarbital et au Progabide.



REFERENCE(S)

[1] Eke T, Talbot JF, Lawden MC. - Severe persistent visual field constriction associated with vigabatrin. BMJ, 1997 ; 314 : 180-1.

[2] Harding GFA. - Severe persistent visual field constriction associated with vigabatrin : benefit-risk ratio must be calculated for individual patients. BMJ, 1998 ; 316 : 232-3.

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[4] Crofts K, Brennan R, Kearney P, O'Connor G. Vigabatrin-induced optic neuropathy. J Neurol, 1997 ; 244 : 666-7.

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[6] Sieghart W. Structure and pharmacology of g-aminobutyric acid receptor sub-types. Pharmacol Rev, 1995 ; 47 : 181-234.

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[8] Paulus W, Schwartz G, Steinhoff BJ. The effect of anti-epileptic drugs on visual perception in patients with epilepsy. Brain, 1996 ; 119 : 539-49.

[9] Remler BF, Leigh J, Osorio I, Tomsak RL. The characteristics and mechanisms of visual disturbance associated with anticonvulsivant therapy. Neurology, 1990 ; 40 : 791-6.

[10] Baulac M, Nordmann JP, Lanoé Y. Severe visual-field constriction and side-effects of GABA-mimetic agents. The Lancet, 1998 ; 352 : 546.

[11] Teil-Wilck K, Jokiel B, Zinser P, Heine F, Pfeiffer S, Wilck B, Guldin B, Ried S, Schmidt D. Afferent visual function after single dose application of -vinyl GABA. Neuro-ophthalmology, 1995 ; 15 : 305-10.


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