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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 31, N° 5  - septembre 2002
pp. 485-494
Doi : JGYN-09-2002-31-5-0368-2315-101019-ART7
Rôle protecteur de la flore de Doderleïn
 

J.-P. Lepargneur [1], V. Rousseau [2]
[1]  Laboratoire des Carmes, CEDIBIO, 9, avenue Étienne-Billières, 31000 Toulouse.
[2]  GENIBIO Recherche, 69, chemin de Malepère, 31400 Toulouse.

Tirés à part : J.-P. Lepargneur [2] , à l'adresse ci-dessus.

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La flore vaginale saine est composée du bacille de Doderleïn (diverses espèces de lactobacilles) formant un biofilm sur la muqueuse. Ces bactéries jouent un rôle protecteur en inhibant la croissance, l'adhésion ou l'expansion d'autres micro-organismes. Pour ce faire, différents mécanismes sont déployés dont notamment la sécrétion d'acides organiques, la production de substances antimicrobiennes (peroxyde d'hydrogène, bactériocines, biosurfactants), la compétition vis-à-vis des nutriments (arginine désaminase), la compétition vis-à-vis des sites récepteurs (adhésion à l'épithélium), l'exclusion stérique (biosurfactants, adhésion à l'épithélium ou à la fibronectine) et la co-aggrégation. Cet équilibre écologique est parfois remis en cause par l'utilisation de médicaments (antibiotiques et spermicides) ou dispositifs à usage local. Afin de restaurer une flore saine, une nouvelle approche thérapeutique est envisageable : l'utilisation de probiotiques par l'association de lactobacilles dont les propriétés antimicrobiennes sont complémentaires.

Abstract
Protective role of the Doderleïn flora.

The vaginal flora of a healthy woman is composed of the Doderleïn bacilli (different species of lactobacilli) forming a biofilm on the mucosa. These bacteria have a beneficial effect by inhibiting growth, adhesion or spread of other microorganisms. Different mechanisms are recognized, including secretion of organic acids, production of antimicrobial substances (hydrogen peroxide, bacteriocins and biosurfactants), competition for nutrients (arginine deiminase), competition for receptors (adhesion on the epithelium), steric exclusion (biosurfactants, adhesion on the epithelium or on the fibronectin) and co-aggregation. This ecological balance can be disturbed by drugs (antibiotics and spermicides) or by local devices. A new therapeutic approach has been proposed to restore a normal flora: the use of probiotics by the association of different lactobacilli with combined antimicrobial activity.


Mots clés : Flore vaginale , Lactobacilli , Activité antimicrobienne , Déséquilibre écologique , Probiotiques

Keywords: Vaginal flora , Lactobacilli , Antimicrobial activity , Probiotics


En 1892, A. Doderleïn décrivit pour la 1 re fois la flore vaginale : il la croyait homogène et constituée de bacilles Gram positif, pléomorphes et asporogènes. Depuis, ces bacilles sont encore souvent appelés de son nom (bacille de Doderleïn), bien que les essais d'identification et de classification de Beijerink en 1901 en aient fait des lactobacilles dont on a commencé à différencier les espèces en 1960 [1], pour en déterminer presque définitivement la composition ces dernières années grâce à la biologie moléculaire. L'équilibre de l'écosystème vaginal, dont les lactobacilles sont les principaux acteurs, est essentiel, car il constitue le principal élément de défense contre les infections génitales.

Composition

De nombreuses études ont montré la complexité et la variabilité de la flore vaginale selon le cycle menstruel et l'étape de la vie (principalement à cause de changements hormonaux et physiologiques) [2], [3]. Pour une femme saine, d'âge moyen (post-pubertaire et pré-ménopausée), non enceinte et non menstruée, la flore vaginale est dominée par des lactobacilles de différentes espèces composant « la flore de Doderleïn ». L'identité de ces espèces a longtemps été incertaine du fait d'identifications phénotypiques insuffisamment discriminantes. Par ces méthodes, les espèces reconnues comme dominant la flore vaginale étaient : Lactobacillus acidophilus, L. fermentum, L. plantarum, L. brevis, L. jensenii, L. casei, L. cellobiosus, L. leichmanii, L. delbrueckii et L. salivarius [4], [5], [6], [7], [8]. Or, beaucoup de ces espèces formaient en fait des groupes dont il était difficile de différencier les membres par simple étude phénotypique. Depuis, grâce aux techniques récentes de la biologie moléculaire basée sur les homologies de séquence de l'ADN, la taxonomie des lactobacilles a été revue. Ainsi, de nouvelles études ont permis de caractériser la flore de Doderleïn. Les principales espèces de lactobacilles vaginaux sont présentées dans le Tableau I.

Rôle protecteur des lactobacilles au niveau vaginal

Les lactobacilles forment un biofilm tapissant la muqueuse vaginale et protègent ainsi le milieu contre l'agression de micro-organismes responsables d'infections diverses en déployant différents mécanismes Figure 1.

Inhibition de la croissance du pathogène
Acides organiques (majoritairement acide lactique)

Le glycogène est une source carbonée importante dans le milieu vaginal : il est déposé dans l'épithélium vaginal par activation hormonale des oestrogènes, variable au cours du cycle menstruel. La flore de Doderleïn, composée de lactobacilles, utilise le glycogène ou le glucose (produit de l'hydrolyse du glycogène par le tissu épithélial ou par les lactobacilles ou par d'autres micro-organismes) pour maintenir un pH vaginal bas voisin de 4 : fermentation en acides organiques dont majoritairement de l'acide lactique [9], [10]. Le glycogène peut aussi être dégradé en acide lactique par les cellules de l'épithélium vaginal. Une étude récente a montré que plus de 50 % de l'acide lactique retrouvé dans le milieu vaginal est de la forme isomérique D. Or, les cellules humaines ne peuvent synthétiser que la forme L de l'acide lactique, alors que les bactéries produisent les formes D ou L ou DL en mélange. Ainsi, les bactéries représentent la première source d'acide lactique dans le milieu vaginal [11].

Les lactobacilles sont acidotolérants alors que la plupart des pathogènes vaginaux sont sensibles au pH acide excepté Candida albicans . Le pH est un bon indicateur de l'équilibre de la flore vaginale [2], [10], [12]

  • sans infections, le pH est voisin de 4 (sauf en période de menstruation où le pH augmente) ;
  • avec une vaginose bactérienne, des vaginites à Trichomonas et des vaginites à lactobacilles, le pH est supérieur ou égal à 4,5 ;
  • avec des vaginites à Candida , le pH est inférieur ou égal à 4.

Peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée)

Les lactobacilles producteurs de peroxyde d'hydrogène (H 2 O 2 ) jouent un rôle essentiel dans l'équilibre de la flore vaginale : 96 % des femmes saines possèdent ces lactobacilles producteurs de H 2 O 2 (dont notamment L. crispatus et L. jensenii ) alors que ces mêmes lactobacilles ne sont isolés que dans 3,5 % des femmes atteintes de vaginose bactérienne [6].

Les lactobacilles ne possèdent pas de cytochrome pour assurer la phosphorylation oxydative (réduisant O 2 en H 2 O) mais utilisent des flavoprotéines pour l'oxydation terminale (convertissant O 2 en H 2 O 2 ) [2]. Trois oxydases ont été détectées chez les lactobacilles : NADH oxydase chez L. casei et L. plantarum ; pyruvate oxydase chez L. bulgaricus et L. plantarum ; flavoprotéine α-glycérophosphate oxydase chez L. casei . À ces enzymes, est couplée une NADH peroxydase qui transforme le H 2 O 2 et évite une auto-inhibition de la bactérie. Il est important de noter que l'oxygène joue un rôle important dans l'induction des enzymes oxydase et peroxydase. Un autre mécanisme de synthèse de H 2 O 2 a été détecté chez les lactobacilles : transformation de O 2 et H + en H 2 O 2 et O 2 catalysée par des complexes enzymatiques manganèse [13].

La toxicité du peroxyde d'hydrogène est due à un effet oxydatif exercé par la molécule elle-même ou par ses métabolites (OH . , O 2- ). La conversion de H 2 O 2 en ces composés cytotoxiques peut être due à des agents réducteurs et des peroxydases présentes dans le fluide vaginal. Ces produits induisent la mort cellulaire par leur action sur les acides nucléiques, les protéines et autres molécules biologiques [14]. Le peroxyde d'hydrogène produit en excès par les lactobacilles, est excrété et peut alors inhiber ou tuer de façon non spécifique d'autres bactéries, particulièrement celles ne possédant pas le système catalase-peroxydase [6]. L'effet bactéricide de H 2 O 2 est considérablement augmenté par le couplage peroxydase-ion halogénure en milieu acide (les ions halogénures sont présents dans les sécrétions biologiques de l'homme, comme par exemple, présence d'une très forte concentration en chlorure de sodium dans le mucus de l'utérus pendant l'ovulation) [15]. Des études in vitro ont montré l'effet inhibiteur du H 2 O 2 produit par les lactobacilles en aérobie sur G. vaginalis , E. coli et S. aureus en particulier. Par ailleurs, de fortes concentrations en lactobacilles, producteurs de H 2 O 2 , en présence de peroxydase et d'halogénure, inhibent in vitro le virus HIV [2], [14], [16].

Bactériocines et substances similaires : exemple de l'inhibiteur de catalase

Les bactériocines sont des substances protéiques antimicrobiennes à spectre d'action restreint, synthétisées par les bactéries. Les substances assimilées aux bactériocines (bacteriocin-like) ne sont pas clairement identifiées et ne correspondent pas complètement à la définition des bactériocines : ce sont des substances antibactériennes à spectre d'action plus large [2]. Les bactériocines agissent en se fixant sur un récepteur spécifique de la cellule cible et en déstabilisant la membrane cytoplasmique par la formation de pores.

De très nombreux auteurs ont isolé des peptides antimicrobiens de lactobacilles, comme la lactoline, l'acidoline, la lactocidine, la lactobacilline et l'acidophilline de L. acidophilus , la lactobrevine de L. brevis , la bulgaricane de L.bulgaricus . McGroarty et al. ont isolé un L. casei ssp rhamnosus GR1 ayant un très fort effet inhibiteur sur certaines souches d' Escherichia coli . Cet inhibiteur de plus de 12 000 kDa réduit le nombre des E. coli de 86 à 97 % en 4 h dans les urines [17]. Des lactobacilles isolées de milieux vaginaux sains ont montré une bonne capacité inhibitrice de la plupart des pathogènes rencontrés dans les infections vaginales [18]. Le Tableau IIprésente la sensibilité des souches pathogènes testées.

Une étude a montré l'effet d'une bactériocine isolée de L. salivarius (isolement vaginal) sur E.faecalis en microscopie électronique : la bactériocine provoque une vésiculisation du protoplasme et la formation de pores dans la paroi, puis l'échappement du matériel protoplasmique [19]. Certains lactobacilles, produisant du peroxyde d'hydrogène, synthétisent une bactériocine qui inhibe la catalase des gonocoques à pH acide, renforçant d'autant l'activité peroxydasique. Ainsi, les lactobacilles en combinant l'action du peroxyde d'hydrogène, de l'acidification par l'acide lactique et de l'inhibiteur de catalase, ont un très fort pouvoir anti-gonocoque [20].

Arginine désaminase

La vaginose (remplacement de la flore de Doderleïn par un nouvel écosystème composé de Gardnerella vaginalis , de très nombreux anaérobies et avec, dans certains des cas, des mycoplasmes) est caractérisée notamment par une odeur de poisson due à la synthèse de polyamines et de triméthylamines par les germes pathogènes anaérobies autres que G. vaginalis [21], [22]. Ces polyamines (dont spermine, spermidine, putrescine et cadaverine) sont produites par décarboxylation des acides aminés correspondants : l'arginine, par exemple, est transformée en putrescine via le système enzymatique constitué notamment de l'arginine décarboxylase. Les polyamines sont à l'origine de différents effets négatifs sur l'hôte dont la rupture de l'intégrité de la muqueuse vaginale et l'exfoliation des cellules épithéliales vaginales [23]. La Figure 2représente les réactions du métabolisme de l'arginine par la flore anaérobie pathogène.

Les lactobacilles, possédant l'enzyme arginine désaminase, inhiberaient la croissance et la prolifération des bactéries anaérobies pathogènes associées à la vaginose : ils métabolisent l'arginine en citrulline et ammoniaque, et privent ainsi les pathogènes de cet acide aminé. Une étude sur différentes femmes traitées avec une souche de L. brevis ayant une forte activité arginine désaminase, a montré un net déclin de la concentration de polyamines vaginales ainsi qu'un rétablissement de l'équilibre de l'écosystème vaginal. Par ailleurs, l'utilisation de l'arginine influencerait la synthèse d'oxyde nitrique (médiateur de l'immunité) et minimiserait ainsi l'inflammation [23]. La Figure 2présente les réactions du métabolisme de l'arginine par la flore normale à lactobacilles.

Inhibition de l'adhésion du pathogène
Adhésion aux cellules épithéliales vaginales

L'adhésion à la muqueuse est un facteur essentiel contrôlant la colonisation et l'équilibre de la flore de l'hôte. Deux types de mécanismes [24], décrits dans la Figure 3, sont impliqués dans l'adhérence des micro-organismes

  • adhésion spécifique impliquant des structures externes des bactéries (les adhésines) et de l'épithélium (les sites récepteurs) ;
  • adhésion non spécifique basée sur différentes interactions physico-chimiques (forces de Van Der Waals, forces électrostatiques, liaisons hydrogène…).

Une fois établie, la flore dominante de l'écosystème exerce un effet barrière en formant un biofilm (communauté bactérienne généralement contenue dans une matrice adhérant à une surface). Les mécanismes par lesquels les lactobacilles vaginaux adhèrent aux cellules épithéliales vaginales, sont peu connus. Cependant, la variété des structures de surface de ces bactéries implique une grande diversité des mécanismes d'adhérence. Différentes études [25]ont montré que les adhésines peuvent être

  • des protéines formant des filaments sur la surface des lactobacilles ;
  • des acides lipoteichoiques rattachés à la membrane cytoplasmique et dont les chaînes saccharidiques se retrouvent à la surface des lactobacilles ;
  • des polysaccharides correspondant à une structure plus ou moins organisée.

Les sites récepteurs cellulaires des adhésines peuvent se situer au niveau des cellules ou au niveau du mucus recouvrant la surface cellulaire. Ils appartiennent à deux groupes chimiques : les glycoprotéines (du mucus et de la membrane cellulaire) ou les glycolipides (de la membrane cellulaire) [26].

Les tests d'adhésion in vitro peuvent se faire sur des cellules vaginales libres issues de prélèvements ou sur des lignées cellulaires vaginales type HMV (human malignant melanoma vaginal cells) dont la maturation de quelques semaines permet d'obtenir des cellules confluentes formant un tapis monocellulaire. La Figure 4présente des vues microscopiques de souches vaginales adhérentes ou non aux cellules épithéliales HMV [18].

Adhésion à la fibronectine humaine

La fibronectine, molécule à haut poids moléculaire (450 à 500 kDa), est présente

  • sous forme fibrillaire dans la matrice extracellulaire qui recouvre les surfaces des cellules et des muqueuses ;
  • sous forme soluble dans les fluides physiologiques comme par exemple le fluide vaginal.

La principale propriété de la fibronectine est de moduler les interactions entre la matrice extracellulaire et les cellules, via la formation d'un complexe d'adhésion avec les intégrines cellulaires [27]. La fibronectine joue aussi un rôle dans l'adhésion de la flore aux surfaces des muqueuses en formant une structure de base pour l'attachement des micro-organismes. Elle favorise ainsi l'installation de la flore endogène normale mais aussi l'infection possible par la flore pathogène. Des souches de lactobacilles isolées du vagin de femmes saines ont montré des capacités à adhérer de façon spécifique à la fibronectine. Cette adhésion, décrite dans la Figure 3, est d'autant plus forte que le pH du milieu diminue jusqu'à pH 4 correspondant aux conditions vaginales normales [4].

Biosurfactants

Initialement, les biosurfactants ont été définis comme des molécules amphiphiles « détergentes » produites par des micro-organismes. Ce sont surtout des glycolipides ou des lipopeptides [28]. Par leurs propriétés amphiphiles agissant sur les tensions de surface aux interfaces, différents rôles physiologiques, décrits dans la Figure 3, sont attribués aux biosurfactants [29]

  • stimulation de la croissance sur substrats organiques (adhésion aux composés organiques ou émulsification des sources carbonées hydrophobes) ;
  • participation à l'adhésion des bactéries productrices de biosurfactants ;
  • création d'une barrière compétitive vis-à-vis de l'adhésion des pathogènes.

La 1 re description des biosurfactants a été faite à propos de Streptococcus mitis qui sécrète un biosurfactant inhibiteur de l'adhésion de Streptococcus mutans . Depuis, beaucoup d'autres dérivés ont été décrits chez les bactéries comme la surfactine chez Bacillus subtilis ou la viscosine chez Pseudomonas fluorescens . Récemment, la production par les lactobacilles de biosurfactants, en particulier la surlactine, a été décrite chez des souches de L. acidophilus et L. fermentum [28]. La surlactine aurait un effet inhibiteur sur l'adhésion initiale de E. faecalis , E. coli , C. albicans et la plupart des germes responsables d'infections urogénitales [29], [30].

D'autres études ont montré les effets antibiotique, antifongique et antiviral de certains biosurfactants. La surfactine de Bacillus subtilis a une forte activité sur l'enveloppe lipidique des virus (herpès virus et rétrovirus) allant jusqu'à la désintégration de l'enveloppe et de leur capside, à forte concentration [31]. La surfactine a aussi un effet antimycoplasmique très important à partir de 12,5 mM. En microscopie électronique, en 1 h, on voit la membrane de la bactérie percée de trous, à la concentration de 50 mM en surfactine : la paroi de la bactérie se désintègre. Cette activité est due à l'inhibition de l'AMP cyclique phosphodiestérase et est d'autant plus forte que la surfactine a une très forte affinité pour le cholestérol et les phospholipides dont la paroi des mycoplasmes est très riche [32]. Il semble légitime de penser que certains lactobacilles vaginaux peuvent posséder, eux-aussi, des biosurfactants à propriétés comparables.

Inhibition de l'expansion du pathogène : co-aggrégation

La co-aggrégation est une interaction entre deux micro-organismes de souches ou d'espèces différentes. Dans le milieu vaginal, ce phénomène peut avoir lieu entre les lactobacilles et les souches potentiellement pathogènes. En se co-aggrégeant, les lactobacilles empêchent l'accès des pathogènes aux tissus récepteurs et leur adhésion à l'épithélium : ils inhibent l'expansion des souches pathogènes [25], [33]. Le procédé de co-aggrégation est spécifique à certaines souches. Une étude a montré que L. acidophilus, L. gasseri et L. jensenii , isolés du milieu vaginal, co-aggrègent avec C. albicans, E. coli et G. vaginalis mais pas avec S. agalactiae [34]. Un facteur promoteur de l'agrégation (APF) a été détecté chez certaines souches de lactobacilles vaginaux. Une étude a permis d'isoler un peptide chez L. gasseri qui serait à l'origine du phénomène de co-agrégation : cet APF est hydrophile et actif à pH 3-4 [25].

Déséquilibre écologique du milieu vaginal

Très nombreux sont les médicaments ou dispositifs à usage local qui interfèrent défavorablement avec la flore de Doderleïn.

Les antibiotiques

Les lactobacilles de la flore vaginale sont très sensibles aux antibiotiques, en particulier aux macrolides et aux tétracyclines souvent prescrits dans les infections gynécologiques, mais aussi à la plupart des grandes familles de molécules. Ceci entraîne directement le déséquilibre de l'écosystème vaginal dès la mise en oeuvre de la moindre antibiothérapie. Seuls le métronidazole et les quinolones semblent peu actifs sur la flore de Doderleïn, notamment pour le second les lactobacilles producteurs de H 2 O 2 [35], [36].

Les spermicides

Des études américaines bien documentées signalent que le nonoxynol 9 est toxique pour les lactobacilles, et que l'on induit chez les utilisatrices un nombre important de vaginose [37]. Ce produit est peu utilisé en France, mais il est possible que les ammoniums quaternaires (classés dans les antiseptiques) qui sont les principes actifs des spermicides dans notre pays, peuvent eux aussi déséquilibrer la flore vaginale.

Les diaphragmes et dispositifs intra-utérins (stérilet)

Chez les patientes utilisatrices, on constate une très nette augmentation du pH vaginal, en corrélation avec un pourcentage élevé de vaginose, et de nombreuses infections urinaires à colibacilles [38]. L'utilisation de stérilets multiplie les cas de vaginose par 2,5. Les auteurs ne donnent pas d'explications à ces pathologies associées. Des études complémentaires semblent nécessaires.

Les tampons

Une étude américaine très documentée conclut à l'innocuité des tampons qu'ils soient en coton, viscose ou polyacrylate [39], à condition qu'ils ne soient pas laissés trop longtemps.

Perspectives thérapeutiques : utilisation des probiotiques

Toutes les données sur les multiples propriétés des lactobacilles précédemment énoncées, amènent à penser qu'une approche de traitement plus « naturelle » pourrait être envisagée pour la vaginose et les vaginites banales ou au minimum pour restaurer l'écosystème vaginal après un traitement classique [40]. Il est en effet bien établi par exemple que le métronidazole, actuel thérapeutique de choix de la vaginose, voit son activité diminuer dès la deuxième cure chez une femme qui récidive, et que tous les traitements de chimiothérapie anti-infectieuse (surtout donnés pour d'autres pathologies que gynécologiques), ont tous un impact négatif très important sur la flore de Doderleïn, ce qui complique d'autant la régénération des lactobacilles constituant la microbiota vaginale normale [41], [42]. Cette idée de donner aux patientes des lactobacilles n'est pas nouvelle puisqu'elle date de Molher et al. en 1933 [43]qui ont traité, avec un certain succès, trente patientes. L'arrivée des antibiotiques a occulté le problème et ce n'est que depuis une quinzaine d'années que ce concept a été repris et que de nombreux auteurs ont publié sur le sujet, d'autant que les cliniciens se trouvent de plus en plus bien démunis devant des patientes aux incessantes récidives [44], [45], [46], [47]. Jusqu'à ces dernières années, ces études ont montré des résultats assez disparates, d'autant plus que les préparations commerciales utilisées étaient souvent inadéquates (bactéries non viables, ou en trop faible quantité, ou aux faibles propriétés antimicrobiennes).

Notre opinion est qu'une « bactériothérapie » est maintenant envisageable à condition d'associer à forte concentration des lactobacilles viables, à propriétés complémentaires comme c'est le cas naturellement dans le vagin. Il est, semble-t-il, logique d'associer non pas une seule mais plusieurs souches de lactobacilles à fort pouvoir adhérent. Il paraît en effet illusoire et irréaliste de penser qu'une seule souche de lactobacilles pourra posséder à elle seule l'ensemble des propriétés requises pour reformer un écosystème vaginal le plus proche possible de celui d'une femme bien portante.

Conclusion

La flore de Doderleïn laisse apparaître peu à peu aux chercheurs les fils conducteurs de sa composition et des très complexes propriétés des lactobacilles la composant. Il semble désormais possible d'envisager de la reconstituer avec des bactéries probiotiques spécifiquement choisies. Les plus récentes publications semblent confirmer la justesse de ces hypothèses, puisqu'une équipe italienne a pu montrer qu'une souche de L. brevis à très forte activité arginine désaminase, guérissait des patientes souffrant de vaginose, la normalisation de la flore s'accompagnant d'une diminution concomitante des polyamines. Trois mois après, l'écosystème vaginal était toujours normal bien que le traitement n'ait duré qu'une semaine (les auteurs dans leur article ne donnent pas de renseignements précis sur le protocole suivi) [23]. Cette publication suggère la nécessité d'utiliser des probiotiques associant des lactobacilles à forte activité arginine désaminase, à d'autres souches H 2 O 2+ producteurs d'acide lactique. Quant à l'équipe canadienne de Reid [48], elle vient de publier une étude dans laquelle dix patientes, toutes connues pour de nombreuses récidives de vaginose ou de candidose ou d'infections urinaires, ont pris matin et soir pendant deux semaines un sachet d'un mélange de lactobacilles ( L. rhamnosus et L. fermentum ) supérieurs à 10 9 bactéries viables. Des prélèvements vaginaux après 1 à 4 semaines et 2 à 3 mois ont montré, grâce à la biologie moléculaire, que la colonisation vaginale des dix patientes par les souches ingérées était effective dès la fin de la première semaine avec pour conséquence la guérison des patientes.

Remerciements

Les auteurs remercient le Ministère de l'Education Nationale, de la Recherche et de la Technologie (M.E.N.R.T.) qui a subventionné une partie des travaux réalisés dans le cadre du programme Transfert en Biotechnologie (Décision d'aide 99 C 00 24).

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