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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 31, N° SUP 7  - novembre 2002
pp. 84-95
Doi : JGYN-11-2002-31-S7-0368-2315-101019-ART11
Tocolyse : indications et contre-indications
 
© Masson, paris, 2002

Quand commencer ? Quand arrêter ?
Tirés à part :
C.d'Ercole[3] , à l'adresse ci-dessus.

[3] E-mail :cdercole@ap-hm.fr

 

Les essais réalisés versus placebo ont montré que la plupart des tocolytiques, excepté le sulfate de magnésium, prolongent la grossesse (bêta-mimétiques, atosiban, indometacine) en diminuant le pourcentage d'accouchement à 24 h, 48 h et au 7e jour. Cependant ces traitements restent sans effet prouvé sur le pronostic périnatal ou néonatal (NP 1). Les contre-indications obstétricales classiques du traitement tocolytique (infection, hémorragie génitale, souffrance foetale et certaines pathologies maternelles) répondent plus souvent à une logique cas par cas qu'à une pratique basée sur des preuves. Une tocolyse peut parfois être envisagée en cas d'infection maternelle sans chorioamniotite ou d'hémorragie génitale modérée liée à un placenta praevia (NP 4). Il n'y a pas d'argument objectif pour réfuter une tentative de tocolyse en fonction d'une limite inférieure d'âge gestationnel (NP 5). Le risque de syndrome de détresse respiratoire est plus élevé à 34 semaines d'aménorrhée qu'à 35 et 36 semaines d'aménorrhée (NP 3). Les études ont cependant été réalisées avant l'époque de la prescription de la corticothérapie pour maturation pulmonaire et il n'existe pas d'essai randomisé testant le bénéfice d'une tocolyse après 34 semaines d'aménorrhée. De même, il n'existe pas d'essai clinique satisfaisant permettant de préconiser une tocolyse basée sur la recherche d'une maturité foetale biologique par étude du liquide amniotique. En cas de dilatation avancée, quelques rares travaux (NP 4) concluent à l'utilité de tenter une tocolyse afin de permettre une corticotérapie de maturation pulmonaire. La plupart des essais ont évalué l'efficacité de 48 heures de traitement. Il n'existe pas d'argument pour prescrire un traitement d'entretien après une tocolyse efficace prescrite pendant 48 heures (NP 1). La littérature apporte cependant peu d'informations pour la prise en charge des patientes en situation intermédiaire entre le succès ou l'échec franc d'une tocolyse (réduction mais persistance de contractions douloureuses ; modifications cervicales majeures à un terme très précoce malgré la réduction de l'activité contractile) pour lesquelles les conduites sont le plus souvent empiriques.

Grossesse , , Accouchement prématuré , , Tocolyse

Tocolysis: indications and contraindications. When to start and when to stop.

Clinical trials have demonstrated that most tocolytic agents such as beta mimetics, atosiban and indometacine -exception made for magnesium sulfate- extend the duration of pregnancy, when compared to placebo. They reduce the rate of delivery at 24 hours, 48 hours and at 7 days. There is no proof however for their beneficial effect on perinatal or neonatal outcomes.

Usual obstetrical contraindications of tocolytic treatements (infection, genital haemorrhage, fetal distress and certain maternal conditions) are often determined on a case by case basis, rather than upon evidence based medecine. Tocolysis may be considered in case of maternal infection without chorioamniotitis or during moderate hemorrhage due to placenta preavia (NP 4). There is no objective argument to refute a tocolytic attempt due and in accordance with a low gestationnal age limit. The risk for neonatal respiratory distress syndrome is higher at 34 weeks compared to 35 and 36 weeks. The studies were however realized before the corticosteroid era of fetal lung maturation. There are no available randomized trials concerning the benefits of tocolysis after 34 weeks of amenorrhea. Furthermore, there are no satisfactory trials preconising a specific tocolytic agent based on amniotic liquid study of lung maturity. In case of advanced cervical dilatation, rare studies have concluded the usefulness of tocolysis to allow fetal lung maturation by corticosteroids. Most studies have evaluated the effectiveness of tocolytic treatement during 48 hours. There is no evidence for continuing tocolytic treatement after an effective tocolysis prescribed during the first 48 hours. For intermediate situations, between franc success or failure of tocolysis (such as reduction but persistent painful uterine contractions or major cervical modification at a low gestationnal age despite reduction of uterine contractile activity), literature guideleines are poorly contributive. The management of such patients is most often empirical.

Pregnancy , , Premature delivery , , Tocolysis

Le traitement tocolytique est un traitement symptomatique de la contraction utérine.

Utilisé au cours de la menace d'accouchement prématuré (MAP), son objectif est d'essayer de retarder le travail prématuré afin d'améliorer le pronostic néonatal (morbidité et mortalité).

Le résultat idéal du traitement de la MAP serait de permettre le maintien de la grossesse jusqu'à un terme où la morbidité et la mortalité liées à l'âge de naissance soient acceptables et ce avec un minimum d'effets secondaires pour la mère et son enfant.

Un objectif plus modeste mais probablement plus réaliste est de retarder suffisamment l'accouchement prématuré pour permettre d'une part, l'administration à la mère d'une cure complète de corticoïdes destinée à améliorer la maturité foetale et d'autre part, organiser un transfert in utero dans une maternité offrant un niveau de soins adapté à l'état de l'enfant à naître.

Ces deux interventions sont réalisables dans de bonnes conditions si le traitement répond aux impératifs suivants :

  • absence de contre-indications générales ou obstétricales ;
  • effets secondaires minimes ;
  • action rapide ;
  • efficacité permettant de retarder l'accouchement d'au moins 48 heures.

Nous aborderons dans ce chapitre les études permettant d'évaluer l'efficacité des différents tocolytiques versus placebo, les indications et contre-indications obstétricales à leur prescription. Les caractéristiques propres de ces médicaments et les études comparatives des tocolytiques entre eux sont analysées dans un autre article (cf. article de Carbonne et al.).

Efficacité des différentes classes de tocolytiques pour retarder le travail prématuré (études versus placebo)

La preuve de l'efficacité des traitements tocolytiques se heurte à plusieurs difficultés. La contraction utérine est un symptôme qui manque de sensibilité et de spécificité pour définir la MAP (cf. article de Goffinet et al.). Par ailleurs, les causes de la MAP sont multiples et certaines étiologies requièrent un traitement spécifique.

Les difficultés potentielles sont donc les suivantes :

  • inclure à tort des patientes qui ne présentent pas de vraie MAP. De plus, les travaux publiés incluent en général un nombre restreint de patientes. Ces études risquent donc de manquer de puissance pour mettre en évidence l'efficacité d'un traitement ;
  • hétérogénéité des populations testées, tant par l'évolutivité de la MAP que par leur étiologie. Les essais randomisés devraient théoriquement pallier cet inconvénient, mais les effectifs de patientes incluses sont le plus souvent trop faibles. Par ailleurs, cette hétérogénéité rend également difficile l'interprétation des méta-analyses
  • le gain de délai avant l'accouchement avancé dans la plupart des publications ne reflète en fait qu'une moyenne. Il paraît possible, étant donné l'hétérogénéité des populations étudiées, que le traitement tocolytique puisse avoir une efficacité sur un groupe de population qui mériterait d'être ciblé.

ß-mimétiques
Essais randomisés contre placebo

Plusieurs séries n'ont pas montré de bénéfice des ß-mimétiques versus placebo. Les effectifs totaux (n) de ces études, toutes randomisées, étaient cependant réduits.

L'essai de Spellacy (n = 29) et l'étude de Howard (n = 32) n'avaient pas montré de prolongation de la durée de la grossesse [1],[2], de même que l'étude de Larsen et al. qui avaient comparé différents modes d'administration de la ritodrine (IV, IM) au placebo [3]. Cotton et al.[4] n'avaient également pas montré d'efficacité du sulfate de magnésium et de la terbutaline comparés isolément à un placebo (n = 54).

Les autres séries randomisées contre placebo ont montré une efficacité des ß-mimétiques, efficacité parfois minime.

Dans une série ancienne, la ritrodine a permis de stopper le travail pendant la durée du traitement. Le traitement comprenait 24 h de traitement IV (200 mg/min) puis un relais par voie orale pendant 7 jours. Soixante-dix sept pour cent des patientes du groupe placebo versus 48 % du groupe traité ont accouché pendant la période de traitement (n = 91 ; p = 0,02) [5]. Cet effet semblait se prolonger au-delà puisque le gain était respectivement de 28,2 et 17,4 jours. Aucune amélioration du pronostic néonatal n'était observée.

Dans une série de faible effectif (n = 30), la terbutaline retardait l'accouchement après 36 semaines d'aménorrhée (SA) dans 80 % des cas du groupe traité contre 20 % du groupe placebo [6]. Dans cette étude, le traitement était administré par voie intraveineuse avec relais par voie sous-cutanée puis par voie orale jusqu'à 36 SA.

Larsen et al. ont comparé à un placebo l'utilisation de la ritrodine administrée par voie intramusculaire suivie d'un relais par voie orale (n = 99). Aucune différence significative concernant l'âge gestationnel et le poids de naissance en comparaison au groupe placebo n'était mise en évidence. La grossesse était cependant prolongée de 9,5 + 8,8 jours dans le groupe ritrodine [7].

En 1986, une série plus importante que les précédentes (n = 106) démontrait que la ritrodine par voie intraveineuse prolongeait la grossesse de 24 h, sans modifier le pronostic néonatal [8].

L'étude randomisée multicentrique canadienne [9] a comparé la ritodrine au placebo sur une large série (n = 708). Le traitement était administré par voie IV jusqu'à cessation de l'activité utérine suivi d'un relais per os pendant une durée de 5 jours au moins. Les résultats montraient que le traitement par ritodrine réduisait significativement le risque d'accoucher dans les 48 heures et les 7 jours qui suivaient l'admission. Il existait également une tendance non significative à la diminution du taux de naissances avant 32 SA. Le délai moyen entre la randomisation et l'accouchement était de 27,8 (+/– 1,6) jours versus 24,5 (+/– 1,6) dans le groupe placebo (NS). Le taux d'accouchements avant 37 SA et la mortalité néonatale étaient similaires Tableau I .

En conclusion, les ß-mimétiques présentent une efficacité dans le traitement de la menace d'accouchement prématuré (NP 1). Le traitement permet de retarder l'accouchement sans amélioration du pronostic néonatal démontrée.

Les différentes voie d'administration et le relais : faut-il maintenir un traitement après traitement de l'épisode aigu ?

La voie rectale

La voie rectale n'a jamais été étudiée.

La voie orale

Aucune étude n'a concerné le traitement initial de la phase aiguë par ß-mimétiques par voie orale. Les taux plasmatiques obtenus lors du traitement par voie orale après un traitement par voie intraveineuse n'atteignaient que 28 % de ceux obtenus par voie intraveineuse [10]. Pour obtenir une efficacité, il est recommandé de tripler les doses habituellement préconisées (classiquement de 60 à 120 mg). Ceci pourrait expliquer l'inefficacité du traitement par voie orale lorsqu'il est utilisé aux posologies habituelles.

Utilité d'un relais

Quatre essais randomisés ont montré l'absence de bénéfice du relais par rapport à l'abstention thérapeutique.

Une méta-analyse a montré l'absence de bénéfice au maintien d'une tocolyse orale, tant sur les phases de latence que sur les taux de récurrence de travail prématuré et d'accouchement prématuré [11]. Simultanément, un autre essai randomisé contrôlé retrouvait la même absence d'efficacité d'un relais per os après le traitement IV initial [12]. Ces données ont été confirmées en 1996 par deux études randomisées contrôlées (n = 248 et n = 203) [13],[14]. D'une façon plus générale, ces données sont validées par une seconde méta-analyse englobant majoritairement des relais par voie orale par ß-mimétiques [15]. Cependant, deux études randomisées contre placebo ont montré que la prescription d'un relais par ß-mimétiques diminuait le nombre de re-traitement par voie intra-veineuse et de re-hospitalisations sans autres différences significatives : étude de Creasy en 1980 ; n = 70 ; nombre de re-traitements par patiente = 1,11 vs 2,71 p < 0,05 [16] ; étude de Holleboom en 1996 ; n = 95 1/50 re-traitement vs 11/45 ; p = 0,003 [17].

En conclusion, l'intérêt d'un relais après traitement de la phase aiguë par ß-mimétiques en comparaison à l'abstention thérapeutique n'est pas démontré en termes de prolongation de la grossesse (NP 1). La prescription d'un relais diminue le nombre de re-traitements (NP 1).

La voie intramusculaire

Larsen et al. en 1980 [3] ont étudié les différents modes d'administration (IV, IM) en comparaison à un placebo dans un essai randomisé. La voie intra-musculaire ne montrait aucune efficacité par rapport au placebo. La même équipe, en 1986 [7], comparait l'emploi de la ritrodine à un placebo par voie intramusculaire suivi d'un relais par voie orale (n = 99). Aucune différence significative concernant l'âge gestationnel et le poids de naissance n'était observée. Cependant, le traitement prolongeait la grossesse de 9,5 + 8,8 jours par rapport au groupe placebo.

Il n'existe donc pas d'argument suffisant dans la littérature pour préconiser la voie intra-musculaire en traitement de la phase aiguë.

La voie sous-cutanée

L'utilisation de la pompe sous-cutanée portable a donné lieu à deux études randomisées. La voie sous-cutanée a été utilisée comme relais après traitement de la phase aiguë. Ces deux études de faible effectif (n = 42 et n = 52) ne montraient pas de bénéfice en termes de délai d'accouchement ou de morbidité périnatale [18],[19]. Dans l'étude de Guinn et al.[19], le traitement initial consistait en une perfusion de sulfate de magnésium en traitement de la phase aiguë suivi d'un relais par terbutaline par voie sous-cutanée.

En conclusion, l'utilisation de la voie sous-cutanée en relais ne peut être recommandée (NP 2).

Durée d'efficacité

Aucune étude ne concerne directement la durée d'efficacité des ß-mimétiques. Théoriquement, les ß-mimétiques administrés par voie veineuse peuvent induire une saturation de leurs récepteurs adrénergiques [20]. Ceci expliquerait les phénomènes d'échappements. Le gain était variable selon les études de un jour à plus d'une semaine [7],[8]. Si les traitements diminuent le taux d'accouchements à la 48e heure et au 7e jour, cela ne signifie pas que le traitement n'est pas efficace individuellement après ces délais [5],[9].

En conclusion, la durée d'efficacité des ß-mimétiques n'est pas déterminée actuellement, mais serait d'au moins 48 h (NP 1).

Anticalciques

La plupart des essais concernent la nifédipine (adalate). Cependant son efficacité n'a pas été démontrée dans un essai contrôlé contre placebo. Les autres études ont comparé la nifédipine aux ß-mimétiques (cf. article de Carbonne et al.).

Faut-il maintenir une tocolyse par inhibiteur calcique après le traitement de la phase aiguë ?

Le relais par nifédipine comparé à un placebo a été évalué dans une étude prospective randomisée. Ce relais faisant suite à une tocolyse initiale par sulfate de magnésium ne prolongeait pas la durée de la grossesse (n = 74) [21].

Il n'existe aucune donnée dans la littérature permettant d'indiquer le maintien d'une tocolyse par inhibiteur calcique au décours du traitement de la phase aiguë.

Sulfate de magnésium

Les études réalisées sur le sulfate de magnésium n'ont pas montré une efficacité supérieure au placebo ou aux autres tocolytiques pour réduire le risque d'accouchement prématuré. La méta-analyse de Macones et al.[22] regroupe l'analyse de 12 études, dont 8 randomisées. Deux études versus placebo étaient recensées dans cet article (191 patientes) ; elles ne montraient pas de diminution des taux d'accouchements au septième jour et après 37 SA (respectivement OR = 0,91 ; IC 95 % 0,47-1,75 ; OR = 1,66 ; IC 95 % 03,88-3,05).

En conclusion, l'utilisation du sulfate de magnésium ne peut être recommandée dans le traitement de la menace d'accouchement prématuré (NP 1).

Les donneurs de monoxyde d'azote

Une étude pilote (n = 33) [23] a montré une tendance à la diminution du nombre d'accouchements dans les 48 heures suivant l'inclusion entre le groupe nitroglycérine en patch versus placebo (OR = 0,56 ; 95 % IC 0,27-1,19).

Deux essais de faible valeur scientifique montrent cependant une diminution de l'activité utérine par l'emploi de patch de nitroglycérine [24],[25].

L'efficacité tocolytique des donneurs de NO n'est donc pas prouvée. L'utilisation de NO en tant que tocolytique ne peut pas être recommandée en dehors de protocoles de recherche (NP 4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS ont été proposés depuis 1974 comme tocolytiques. Le médicament le plus étudié est l'indométacine. L'indométacine a été utilisée à des posologies fortes (jusqu'à 500 mg par jour pendant plusieurs semaines) dans les années 70-80. Étant donné le taux élevé de complications foetales et néonatales (fermeture prématurée du canal artériel, insuffisance rénale oligo-anurique, hémorragie intra-ventriculaire, entérocolite ulcéro-nécrosante), les doses ont été progressivement réduites pour en arriver à des schémas empiriques actuels recommandant une posologie de 100 à 150 mg par jour pendant 48 heures [26].

Indométacine versus placebo

Niebyl et al.[27] avaient réalisé une étude randomisée versus placebo incluant 31 patientes ; 16 traitées par indométacine et 15 par placebo. La seule conclusion de l'étude était que la progression de la dilatation du col était plus fréquente dans le groupe placebo.

Zuckerman et al.[28] rapportaient que l'indométacine (n = 18), comparée au placebo (n = 18), était significativement plus efficace pour retarder l'accouchement de plus de 48 h, prolonger la grossesse d'une semaine, réduire le taux d'accouchements prématurés (< 37 SA) et réduire le taux de petits poids de naissance (< 2 500 g).

Panter et al.[29] ont réalisé une étude randomisée versus placebo. Trente-quatre patientes (ayant donné naissance à 39 nouveau-nés) présentant des signes de travail prématuré entre 23 et 30 SA avaient été incluses. Toutes les patientes avaient reçu une cure totale ou partielle de corticothérapie de maturation pulmonaire. Seize patientes avaient reçu un traitement par indométacine (dose de charge de 50 mg per os, puis 25 mg toutes les 6 heures pendant 48 heures) et 18 patientes un placebo. Dans le groupe indométacine, la grossesse était prolongée de plus de 48 heures chez 13 patientes (81 %) versus 10 patientes (56 %) dans le groupe placebo (non significatif). L'incidence de la mortalité ou de la morbidité sévère périnatales était deux fois plus fréquente dans le groupe indométacine, mais la différence n'était pas significative : 6/19 (32 %) versus 3/20 (15 %), (OR = 2,62 ; IC 95 % 0,44-18,8). Les auteurs concluaient à l'absence de bénéfice du traitement tocolytique par indométacine dans leur étude.

Keirse [30] publiait, en 1995, une méta-analyse des essais randomisés. L'indométacine apparaissait plus efficace que le placebo pour retarder l'accouchement de 48 h, 7 jours, 10 jours et pour prolonger la grossesse au-delà de 37 SA. Il ne montrait cependant pas de différence pour le taux de morts foetales, de morts néonatales et de syndrome de détresse respiratoire. Les auteurs soulignaient cependant l'extrême hétérogénéité des essais.

Indométacine associée à un autre tocolytique

Spearing [31] rapportait une étude où 42 patientes recevaient en alternance de traitement au fur et à mesure de l'inclusion de indométacine associée à l'éthanol ou de l'éthanol seul. L'auteur observait moins d'accouchements dans les 48 h dans le groupe indocid associé à l'éthanol mais la différence n'était pas significative.

Katz et al.[32] avaient inclus dans une étude 120 femmes présentant une MAP de moins de 35 SA. Les femmes recevaient alternativement au fur et à mesure de l'inclusion un traitement par ritodrine IV ou ritodrine associé à l'indométacine. Les auteurs observaient dans le groupe traité par indométacine et ritodrine moins d'enfants de moins de 2500 g, mais la différence n'était pas significative.

Gamissans et al.[33] avaient réalisé deux essais randomisés en double aveugle en prescrivant de la ritodrine associée à l'indométacine ou à un placebo. Un essai concernait des patientes présentant une rupture prématurée des membranes et l'autre non. Les auteurs avaient observé moins d'accouchements dans les 7 jours, moins d'accouchements avant 37 SA et une tendance à la réduction du nombre d'enfants de faible poids dans le groupe indométacine et ritodrine.

Autres AINS

Carlan et al.[34] ont publié en 1992 un essai randomisé comparant l'indométacine (100 mg per os suivi de 25 mg toutes les 4 heures pendant 48 heures) au sulindac (200 mg per os toutes les 12 h pendant 48 h) chez 38 patientes qui échappaient à une tocolyse par sulfate de magnésium. Les deux traitements avaient montré une efficacité identique pour retarder l'accouchement de 48 h et de 7 jours. Par contre, le sulindac avait montré moins d'effets secondaires chez le foetus (réduction du liquide amniotique, augmentation des résistances du canal artériel).

Carlan et al.[35] ont réalisé en 1995 un essai randomisé étudiant le sulindac contre placebo en double aveugle portant sur 69 patientes (34 dans le groupe Sulindac et 35 dans le groupe contrôle). Les patientes présentant une MAP entre 24 et 34 SA et traitées dans un premier temps avec succès par sulfate de magnésium IV étaient randomisées pour un traitement d'entretien par sulindac (200 mg per os) ou placebo (1 cp toutes les 12 heures) pendant 7 jours. Les auteurs concluaient que le sulindac utilisé par voie orale pendant une semaine en relais d'une tocolyse parentérale efficace ne permettait pas de réduire le taux d'accouchements prématurés. Le seul effet bénéfique du sulindac était un prolongement du délai entre un nouveau traitement et l'accouchement chez les femmes qui accouchaient prématurément ou qui nécessitaient une réadmission pour tocolyse. De plus, aucun effet secondaire n'a été observé chez le foetus.

En conclusion, les essais testant l'indométacine (seul ou en association) versus placebo montrent que ce traitement paraît efficace pour retarder un accouchement (NP 1). Les essais ne peuvent cependant pas mettre en évidence un bénéfice dans l'issue néonatale. La puissance de ces essais est souvent faible. Par ailleurs, ces études sont trop hétérogènes pour permettre une méta-analyse de bonne qualité. Enfin, ces travaux ont pour la plupart été effectués avant l'apport de la corticothérapie de maturation pulmonaire.

Quelques études suggèrent que d'autres AINS (le sulindac) peuvent avoir une efficacité similaire à l'indométacine avec des effets secondaires moindres sur le foetus.

Antagonistes de l'ocytocine

Goodwin et al.[36] ont publié en 1994 la première étude randomisée en double aveugle contre placebo. L'étude comprenait 56 patientes dans chaque groupe. Les critères d'inclusion étaient les suivants : terme entre 20 et 36 SA, dilatation cervicale inférieure à 3 cm, effacement cervical de plus de 80 % et présence d'au moins 4 contractions utérines par heure. L'atosiban était administré à raison de 300 mg/minute pendant 2 heures. En cas de persistance des contractions après ce délai, les patientes étaient traitées par du sulfate de magnésium ou de la terbutaline IV. Le critère de jugement était la réduction des contractions utérines après les deux heures de perfusion. Le groupe traité avait présenté une diminution significative du nombre de contactions utérines (55,3 % + – 36,3 versus 26,7 % + – 40,4 ; p < 0,004). Il n'existait pas de différence quant au terme de l'accouchement.

Romero et al.[37] ont comparé, dans une étude randomisée incluant 501 patientes entre 20 et 33 SA et 6 jours, l'atosiban versus placebo. L'atosiban était administré en bolus de 6,75 mg sur une minute puis perfusion d'une dose de charge à la seringue électrique à 300 mg/minute pendant 3 heures et enfin une perfusion d'entretien de 100 mg/min pendant les 45 heures suivantes. Un autre traitement tocolytique était prescrit dans les deux groupes en cas d'échec. Les critères de jugement étaient le délai entre le début du traitement et l'accouchement, et l'échec thérapeutique à 48 h et 7 jours (accouchement ou nécessité de modifier le traitement) Tableau II . L'étude ne montrait pas de différence significative pour le délai moyen. Par contre, les taux des échecs thérapeutiques à 48 h et 7 jours étaient moins fréquents avec l'atosiban. La morbidité et la mortalité néonatales étaient identiques dans les deux groupes après 28 SA. Avant 24 SA, l'incidence de la mortalité périnatale était plus élevée dans le groupe atosiban. Il faut cependant noter que, dans cette tranche d'âge gestationnel, la randomisation avait attribué le placebo à 5 patientes et l'atosiban à 14 patientes.

Valenzuela et al.[38] avaient publié une étude randomisée multicentrique en double aveugle destinée à évaluer l'apport de l'atosiban en traitement d'entretien dans la MAP. L'atosiban était prescrit chez toutes les patientes pendant 48 h (entre 20 et 33 SA et 6 jours) selon les mêmes modalités que dans l'étude précédente. Le protocole comprenait ensuite une randomisation versus placebo pour le traitement d'entretien (30 mg/mn en sous-cutané). Deux cent cinquante-deux patientes avaient reçu un traitement d'entretien par atosiban et 251 un placebo. Les critères de jugements étaient le délai écoulé entre le début du traitement d'entretien et la survenue d'un nouvel épisode de MAP, et la nécessité de recevoir un nouveau traitement tocolytique par atosiban IV. Le délai entre le traitement d'entretien et la récidive était de 32,6 jours avec l'atosiban versus 27,6 jours avec le placebo (p = 0,02). La nécessité de reprise d'un traitement IV était de 23 % avec l'atosiban versus 38 % avec le placebo (NS). Le taux d'accouchements prématurés était de 34 % avec l'atosiban versus 38 % avec le placebo (NS). Il n'y avait pas de différence significative pour les taux de prématurité, de morbidité et de mortalité néonatales.

En conclusion, lors des essais réalisés versus placebo, l'atosiban a montré une capacité à réduire le risque d'accouchement dans les 24 h, 48 h et 7 jours sans que l'on puisse mettre en évidence une réduction de la morbidité et mortalité périnatales (NP 1). De plus, un traitement d'entretien indisponible en France à l'heure actuelle diminue le délai avant une récidive de la MAP, mais aucune réduction effective de la prématurité et de la morbidité ou de la mortalité périnatales n'a pu être mise en évidence.

Conclusions globales

Une méta-analyse [39] incluant tous les essais randomisés contrôlés de 1966 à 1998 a montré que la plupart des tocolytiques, excepté le sulfate de magnésium, prolongeaient la grossesse (bêta-mimétiques, atosiban, ethanol, indometacine) en diminuant le pourcentage d'accouchements à 24 h, 48 h, et au 7e jour. Cependant, ces traitements restent sans bénéfices prouvés sur le pronostic néonatal (NP 1).

Contre-indications obstétricales au traitement tocolytique

Infection

L'infection intra-amniotique est une contre-indication classique de la tocolyse. Cependant, aucune étude n'a évalué directement l'infection en tant que contre-indication au traitement tocolytique. D'autre part, l'existence d'une chorioamniotite à membranes intactes est un facteur de risque d'échec du traitement [40],[41]. Si l'infection n'est pas en soi une contre-indication de la prolongation de la grossesse, il est reconnu que l'infection maternelle est un facteur de risque démontré de leucomalacie périventriculaire (OR 1,73 ; 95 % CI 1,0-3,0) [42].

Hémorragie génitale

Si l'origine du saignement n'est pas déterminée ou que l'hémorragie est importante, la tocolyse est contre-indiquée (NP 5). En cas de placenta praevia, les saignements sont souvent liés à une activité utérine et la tocolyse peut retarder l'accouchement, sans augmentation du risque hémorragique. À partir d'une étude rétrospective portant sur 112 patientes, Besinger et al.[43] ont montré que la tocolyse prescrite en cas de placenta praevia hémorragique retarde l'accouchement de façon significative sans élévation du risque de saignements et de transfusions. Parmi les patientes présentant des métrorragies du 3e trimestre (lors d'une étude rétrospective portant sur 131 cas de décollement placentaire et 105 cas de placenta praevia), un traitement tocolytique n'augmentait pas la mortalité et la morbidité maternelles et, en particulier, le risque de transfusion sanguine [44].

Pathologie foetale

Une pathologie foetale évolutive entraînant une détérioration de l'état foetal, un risque d'hypoxie/acidose ou un risque de mort foetale in utero fait discuter de l'arrêt de la grossesse et a fortiori l'abstention d'une éventuelle tocolyse.

Pathologie maternelle contre-indiquant la poursuite de la grossesse

(Pré-éclampsie, éclampsie, HELLP syndrome, cholestase gravidique, hypertension artérielle non contrôlée, thyrotoxicose, cardiopathie maternelle sévère)

Les deux derniers types de contre-indications (pathologies foetales et maternelles) correspondent à des contre-indications basées sur la logique, inscrites dans les contre-indications officielles de ces médicaments et imposant une discussion au cas par cas. Il n'existe pas, à notre connaissance, de travaux étudiant de façon systématisée et homogène la transgression de ces contre-indications.

Les contre-indications liées au médicament seront traitées par B. Carbonne.

Au total, la chorioamniotite est une contre-indication au traitement tocolytique mais ce traitement peut être discuté en cas de pathologie infectieuse autre (infection urinaire par exemple) (NP 5). Les métrorragies abondantes et d'origine indéterminée contre-indiquent une tocolyse (NP 5) ; par contre, la tocolyse peut être efficace et bénéfique en cas de métrorragies modérées liées à un placenta praevia (NP 4). Enfin, il est difficile d'énoncer des règles générales en cas de pathologie maternelle ou foetale évolutive où l'arrêt de la grossesse et a fortiori l'absence de tocolyse se discutent habituellement cas par cas.

Modalités de prescription des tocolytiques

Diagnostic de MAP

Les critères de diagnostic de la MAP sont discutés dans un autre article (cf. article de F. Goffinet).

Les critères d'inclusions d'âge gestationel les plus précis ont été définis dans les études portant sur l'atosiban : patientes entre 20 SA et 33 SA et 6 jours ; col dilaté de 1 à 3 cm et présentant un effacement de 50 % ; contractions utérines régulières d'une durée supérieure à 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes.

Âge gestationnel et indication de la tocolyse
Âge inférieur

Dans la majeure partie des publications, l'âge gestationnel au moment de l'inclusion était supérieur à 20 SA et plus souvent à 24 SA. Étant donné la corrélation inverse entre le pronostic néonatal et l'âge gestationnel, il n'y a pas d'argument objectif, en dehors d'une contre-indication, de réfuter une tentative de tocolyse en fonction d'une limite inférieure d'âge gestationnel. Il n'existe cependant pas d'étude montrant le bénéfice spécifique d'une tocolyse en fonction de sous-groupes d'âge gestationnel faible. L'attitude devra être discutée au cas par cas en fonction des conditions obstétricales et de l'avis de la patiente.

Âge supérieur

Études biologiques : évaluation de la maturité pulmonaire foetale

Une des causes majeures de morbidité et de mortalité néonatales liée à la prématurité est le syndrome de détresse respiratoire (SDR). L'évaluation de la maturité pulmonaire foetale peut donc théoriquement jouer un rôle important dans la prise en charge des MAP.

La quête du test idéal, permettant d'évaluer la maturité pulmonaire foetale, a débuté il y a 30 ans lorsque Gluck et al.[45] montrèrent que le rapport lécithine/sphingomyéline (L/S) dans le liquide amniotique pouvait être utilisé pour prédire le SDR chez les enfants nés prématurément.

La détermination du rapport L/S dans le liquide amniotique est le test le plus utilisé pour déterminer la maturité pulmonaire foetale. Cependant, ce test n'est pas disponible partout en routine et les normes diffèrent en fonction des centres. En 1989, Dubin [46] introduisit le compte des corps lamellaires, dont le résultat peut être obtenu rapidement et de façon moins coûteuse que le L/S. Wijnberger et al.[47] avaient réalisé une méta-analyse de 6 études publiées entre 1966 et 1999, qui évaluaient la capacité du rapport L/S comparée au compte des corps lamellaires dans le liquide amniotique pour prédire le SDR. Leur conclusion était que le compte des corps lamellaires était au moins aussi performant que le rapport L/S. Neerhof et al.[48], à partir de l'analyse de 833 cas, concluaient que le compte des corps lamellaires était préférable à l'étude du rapport L/S et à l'analyse du phosphatidylglycérol étant donné la rapidité des résultats, l'objectivité de l'analyse, la facilité et la reproductibilité du test, et son prix.

Le test biologique n'est cependant pas une fin en soi. Le problème est donc de connaître son utilité clinique. Tous les tests ont un certain taux de « fausse maturité » (le SDR survient malgré un test rassurant) et surtout, tous ces tests ont une faible spécificité. Étant donné la faible incidence du SDR, cette faible spécificité entraîne un taux élevé de « fausse immaturité », c'est-à-dire que le test va inquiéter à tort le clinicien sur la survenue d'un SDR. La plupart des tests ont des résultats clairs dans les situations extrêmes (maturité ou immaturité franche) mais sont pris en défaut dans les situations limites [49] qui sont précisément celles qui nous intéressent entre 34 et 36 SA.

Il serait utile en clinique de pouvoir estimer la probabilité et la sévérité attendue du SDR et non une réponse en tout ou rien sur la maturité ou l'immaturité pulmonaire. Il n'existe en fait aucune étude suffisamment importante pour prendre en compte le fait que la valeur prédictive est étroitement liée à la prévalence de survenue du SDR en fonction de l'âge gestationnel.

Pour que ces tests soient utilisables, il serait nécessaire de pouvoir définir la probabilité et la gravité d'un SDR en tenant compte de l'âge gestationnel. Il est cependant clair que l'apport de la corticothérapie de maturation pulmonaire et le traitement post-natal par surfactant vont également modifier la prévalence du SDR et la gravité de cette pathologie.

Études cliniques sur la tocolyse après 34 SA

L'analyse de la littérature portant sur la tocolyse montre que la limite supérieure d'âge gestationnel au moment de l'inclusion varie entre 33 SA et 38 SA [33].

Peu d'études se sont focalisées sur le risque d'accouchement prématuré entre 34 et 37 SA et la plupart de ces travaux ont été réalisés avant l'apport de la corticothérapie anténatale et du surfactant post-natal.

La prise en charge de la menace d'accouchement prématurée entre 34 et 36 SA demeure controversée. L'American College of Obstetricians and Gynecologistsrecommande un traitement de la MAP entre 34 et 37 SA basé sur des « considérations individuelles » [50]. Le risque le plus significatif d'une naissance à ce terme demeure la détresse respiratoire. Les études randomisées initiales n'ont pas montré de bénéfice à l'administration de la corticothérapie de maturation pulmonaire après 34 SA [cf. article de Sénat]. Ces résultats ont été confirmés par le National Institute of Health qui ne préconisait pas d'utiliser la corticothérapie après 34 SA, sauf en cas d'évidence d'immaturité pulmonaire [51]. Cela a pu être assimilé, peut-être à tort, à une inutilité de tocolyse après 34 SA [52].

Konte et al.[53] rapportaient en 1986 une réduction significative de la morbidité lorsque la grossesse était prolongée de 34 à 35 SA. Les auteurs rapportaient une baisse de l'incidence du SDR (22,5 % à 2,7 %) et par conséquent une réduction du nombre d'hospitalisations en unités de soins intensifs et du nombre total de jours d'hospitalisation.

Robertson et al.[54] colligeaient en 1986 les données provenant de 5 hôpitaux et plus de 20 000 accouchements. Les auteurs montraient que le SDR demeurait un facteur significatif de morbidité jusqu'à 36 SA. Les taux de SDR rapportés étaient de 13,5 %, 6,4 % et 3,3 % à 34, 35 et 36 SA respectivement.

Lewis et al.[55], lors d'une étude rétrospective, étudiaient le risque de détresse respiratoire entre 34 et 37 SA. Le groupe étudié comprenait 416 patientes qui présentaient une menace d'accouchement prématuré ou une rupture prématurée des membranes. Les auteurs ne signalaient pas de corticothérapie, ni d'amniocentèse pour évaluer la maturité pulmonaire foetale. Les taux de détresse respiratoire en fonction de l'âge de naissance étaient les suivants : 16,3 % à 34 SA, 0,9 % à 35 SA et 0 % à 36 SA. Les auteurs préconisaient un traitement tocolytique à 34 SA en cas de membranes intactes. Le bénéfice d'une tocolyse n'apparaissait plus à partir de 35 SA.

Jones et al.[52] rapportaient en 2000 une étude prospective réalisée entre 1992 et 1999 destinée à évaluer le taux de SDR après accouchement entre 34 et 36 SA. Le taux de SDR était de 17,4 % (8/46) à 34 SA, 6,3 % (5/80) à 35 SA et 4,2 % (7/165) à 36 SA (p = 0,008). Le risque de SDR à 34 SA était significativement plus élevé qu'à 35 SA (p = 0,048).

La décroissance du risque de SDR en fonction de l'âge gestationnel a été bien documentée. Le problème demeure donc de savoir quel est le seuil d'âge gestationnel où les inconvénients de la tocolyse deviennent supérieurs aux bénéfices. La différence de survie chez les enfants nés après 34 SA et après 37 SA est inférieure à 1 % [52]. De plus, un SDR développé à plus de 34 SA est en général modéré avec un temps de ventilation assistée bref avec les soins actuels (unités de soins intensifs et apport du surfactant). Néanmoins, les inconvénients d'une telle pathologie ne sont pas négligeables : nécessité de transfert post-natal, durée et coût de l'hospitalisation, impact psychologique…

Myers et al.[56] ont élaboré, en 1997, un modèle mathématique de décision afin d'évaluer le rapport coût/bénéfice entre deux attitudes pour éviter le SDR : soit tocolyse et corticothérapie, soit amniocentèse (afin d'évaluer la maturité pulmonaire foetale) et traitement en fonction des résultats. La seconde solution paraissait la plus coûteuse entre 34 et 36 SA.

Macones et al.[57] ont également utilisé un modèle mathématique comparant les bénéfices et risques pour la mère et le nouveau-né d'une prise en charge de la MAP après 32 SA, en comparant les attitudes suivantes : tocolyse systématique, absence de tocolyse systématique, ou amniocentèse pour tester la maturité pulmonaire foetale. Les auteurs concluent que l'amniocentèse n'apporte pas d'élément de décision intéressant à 32 et 34 SA. À 32 SA, la tocolyse apporte les meilleurs résultats. À 34 SA, tocolyse et absence de tocolyse sont deux alternatives également raisonnables. Le traitement optimal dépend de la place accordée à l'intérêt maternel ou foetal. L'absence de tocolyse favoriserait l'intérêt maternel alors que la tocolyse IV favoriserait la santé du foetus. Après 36 SA, l'absence de tocolyse est probablement préférable.

Il apparaît donc que le risque de SDR est plus élevé à 34 SA qu'à 35 et 36 SA (NP 3). Les études ont cependant été réalisées avant l'époque de la prescription de la corticothérapie et il n'existe pas d'essai randomisé testant la réalisation ou non d'une tocolyse après 34 SA. De même, il n'existe pas d'essai clinique satisfaisant permettant de préconiser une tocolyse basée sur la recherche d'une maturité foetale biologique par étude du liquide amniotique.

Tocolyse en fonction de la gravité de la menace d'accouchement prématuré

Amon et al.[58] ont réalisé une étude rétrospective portant sur une cohorte de 257 patientes, entre 24 à 35 SA, avec un col présentant une dilatation de plus de 3 cm. Les patientes étaient exclues de l'étude dans les cas suivants : rupture prématurée des membranes, dilatation complète, hémorragie, grossesse triple ou plus. Les patientes recevaient une tocolyse par sulfate de magnésium en première intention. Un autre traitement était rajouté en cas de persistance de contractions utérines (terbutaline sous-cutané). Étaient également administrés corticothérapie et antibiotiques. Le critère principal de jugement était le délai entre le traitement et l'accouchement. L'accouchement était retardé de plus de 24 h dans 74 % des cas, de plus de 48 h dans 60 % des cas et de plus d'une semaine dans 21 % des cas. Quarante-six pour cent des patientes accouchaient après 48 h lorsque la dilatation était de 5 cm et 19 % lorsqu'elle était à plus de 6 cm. Huit pour cent de chorioamniotites étaient également relevés. Les auteurs concluaient à l'intérêt d'instaurer une tocolyse même en cas de dilatation avancée afin de permettre une corticothérapie.

Durée du traitement

La plupart des essais ont évalué l'efficacité de 48 heures de traitement. La poursuite du traitement d'entretien n'a pas montré d'efficacité évidente. Sanchez-Ramos et al.[15], à travers une méta-analyse réunissant 12 essais randomisés soit 1 590 patientes dont 855 avec maintien de tocolyse et 735 sans traitement, n'ont pas montré l'efficacité du maintien d'une tocolyse après succès du traitement tocolytique initial.

Les cas intermédiaires sont cependant fréquents et leur gestion inconfortable. Ces situations peuvent être par exemple la réduction avec persistance de contractions douloureuses après 48 heures de tocolyse, les modifications cervicales majeures à un terme très précoce malgré la réduction de l'activité tocolytique… Force est de reconnaître que la littérature nous apporte finalement peu d'informations dans ces cas frontières et que les conduites sont le plus souvent empiriques.

En conclusion, il n'existe pas d'argument pour prescrire un traitement d'entretien après une tocolyse efficace prescrite pendant 48 heures (NP 1).

Conclusion

La plupart des tocolytiques ont montré une efficacité pour prolonger la grossesse, mais ces traitements sont actuellement sans effet prouvé sur le pronostic périnatal ou néonatal. La preuve de l'efficacité des tocolytiques se heurte cependant à plusieurs difficultés, une des principales étant l'hétérogénéité des populations testées. De plus, la prise en charge actuelle des MAP (corticothérapie de maturation pulmonaire et transferts materno-foetaux) est postérieure à la plupart de ces études.

Les contre-indications obstétricales de la tocolyse répondent plus souvent à une logique cas par cas qu'à une pratique basée sur des preuves. Une tocolyse peut parfois être envisagée en cas d'infection maternelle sans chorioamniotite, d'hémorragie génitale modérée liée à un placenta praevia ou de dilatation avancée.

Il n'existe actuellement pas d'argument objectif afin de déterminer une limite inférieure ou supérieure d'âge gestationnel pour instaurer une tocolyse. La limite supérieure se situe habituellement entre 34 et 36 SA

Enfin, la plupart des essais ont évalué l'efficacité de 48 heures de traitement et il n'existe pas d'argument pour prescrire un traitement d'entretien après une tocolyse efficace prescrite pendant 48 heures. Les situations intermédiaires entre le succès ou l'échec franc d'une tocolyse sont cependant fréquentes et leur prise en charge demeure mal codifiée.

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