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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 32, N° 3-C2  - mai 2003
pp. 25-29
Doi : JGYN-05-2003-32-3-C2-0368-2315-101019-ART5
Les traitements hors FIV du SOPK : l'amaigrissement et les agents insulino-sensibilisants

Treatment of PCOS without IVF: weight loss, insulin-sensitizing agents
 
© Masson, Paris, 2003

Traitements hors FIV

Le syndrome des ovaires polykystiques n'est pas un syndrome figé dans le temps. Il existe un continuum de symptômes, qui peut débuter dès les premières règles, se manifester par une absence de règles avec hyperandrogénie pendant très longtemps, puis être spontanément réversible. Les signes cliniques d'hyperandrogénie sont habituellement l'hirsutisme, l'acné avec hyperséborrhée, et plus rarement l'alopécie. Les symptômes ovariens sont constants, et sont marqués par une irrégularité du cycle menstruel avec oligoménorrhée sévère, c'est-à-dire moins de 6 cycles par an. L'anovulation est habituelle, avec seulement 12 % de cycles ovulatoires avec un risque de stérilité. Le syndrome morphologique se traduit à l'échographie par la présence de gros ovaires de plus de 6 cm2, avec hypertrophie du stroma et un aspect polykystique.

Dès la puberté, on peut observer une « prémature pubarche » ou un développement précoce des seins et de la pilosité. Ce tableau précoce d'hyperandrogénie, habituellement d'origine surrénale, peut évoluer vers le syndrome des ovaires polykystiques. Dans ce cas, il existe un état d'hyperinsulinémie, avec éventuellement diminution de la SHBG que notre groupe a proposé comme un marqueur précoce de la résistance à l'insuline.

Le devenir après la ménopause est marqué par l'aggravation du syndrome métabolique avec augmentation des triglycérides et diminution du cholestérol HDL, et par le risque de développer une obésité voir un diabète de type 2. En termes de santé publique, il y a donc une prévention primaire possible chez ces jeunes femmes dont il a été maintenant bien montré qu'à l'âge de la ménopause leur risque d'accident coronarien est multiplié par 5.

Insuline et syndrome des ovaires polykystiques

Intolérance au glucose et syndrome des ovaires polykystiques

Selon Ehrmann, le syndrome des ovaires polykystiques expose à une prévalence d'intolérance au glucose de 35 % avec une prévalence de diabète de type 2 de 10 %. Il s'agit d'une étude réalisée à Chicago, chez des femmes présentant une obésité morbide, peu représentative des études européennes [1]. Dans l'expérience lyonnaise, ces chiffres sont de 20 % pour l'intolérance au glucose et de 5 % pour le diabète.

Si l'on s'intéresse à des femmes qui ont un diabète de type 2, certains symptômes peuvent ressembler à ceux rencontrés dans le syndrome des ovaires polykystiques : sur 49 patientes étudiées par Conn et al., 11 d'entre elles ont un hirsutisme, 2 ont de l'acné, 8 sont infertiles et 31/41 ont un aspect échographique polykystique des ovaires [2]. Il y a donc une intrication de phénotypes entre la résistance à l'insuline, le diabète de type 2 et le syndrome des ovaires polykystiques.

Anomalies de la sécrétion et de la fonction de l'insuline

L'augmentation de l'insulinémie à jeun, mais surtout l'augmentation de la réponse de l'insuline après stimulation par une charge orale en glucose est bien démontrée dans le syndrome des ovaires polykystiques [3]. Ces anomalies se retrouvent aussi bien chez les femmes minces que chez les femmes obèses. Notre expérience va dans le même sens.

Il est important de souligner que, lorsque l'on s'intéresse aux parents, et que si l'on fait l'arbre généalogique des familles, les anomalies de la sécrétion d'insuline sont plus sévères en cas de parent du premier degré diabétique de type 2. Ce contexte souligne l'importance des facteurs génétiques au cours du syndrome des ovaires polykystiques.

Résistance à l'insuline

Le travail pionnier de Andrea Dunaif a montré que les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques avaient une insulino-résistance significativement plus élevée que les sujets contrôles, indépendamment de leur poids ou de leur BMI (rapport poids en kilo sur taille en mètre au carré). Le syndrome des ovaires polykystiques et l'obésité semblent avoir un effet délétère synergique sur la consommation périphérique du glucose [4].

Nous avons conduit un travail similaire, mais chez des jeunes femmes non-obèses en mesurant la sensibilité à l'insuline par la méthode du « glucose clamp ». Le maintien de la glycémie à une valeur normale de 1 gramme, à l'aide d'une perfusion de glucose, après administration d'une forte dose d'insuline permet la mesure de la consommation périphérique du glucose habituellement de 9 à 12 mg/kg/mn. Celle-ci dépend de la sensibilité, plus particulièrement musculaire, à l'insuline. La moitié des patientes de notre étude présentait une résistance à l'insuline avec une consommation périphérique du glucose < 8,5 mg/kg/mn. Si l'on compare celles qui sont résistantes et celles qui ne le sont pas, on voit que le BMI et le rapport taille/hanches sont plus élevés, le tour de taille et le rapport glucose sur insuline ayant la meilleure valeur prédictive de la résistance à l'insuline. Parmi les autres paramètres prédictifs la concentration basse de SHBG, dont on sait qu'elle est régulée de façon négative par l'insuline, est également intéressante [5 Ducluzeau et al. ; JCEM, 2003, en cours de publication].

Les mécanismes moléculaires de la résistance à l'insuline restent obscures. Des hypothèses existent, mais n'ont jamais été confirmées. Notamment, la notion de phosphorylation des résidus sérine de la sous-unité α du récepteur de l'insuline n'a jamais été confirmée. Ces mécanismes moléculaires ne sont pas propres au syndrome des ovaires polykystiques, mais sont probablement les mêmes que ceux que l'on peut rencontrer au cours du diabète de type 2 associé à une insulino-résistance.

Agents insulino-sensibilisants et syndrome des ovaires polykystiques

Devant l'impossibilité d'arriver à trouver une explication physiopathologique précise et des mécanismes spécifiques du syndrome des ovaires polykystiques, est apparue l'idée, il y a une dizaine d'années, d'utiliser des produits luttant contre la résistance à l'insuline.

Metformine

Il s'agit d'un médicament connu depuis 37 ans et largement utilisé dans le traitement du diabète. C'est un biguanide qui améliore les effets périphériques de l'insuline, particulièrement sur le muscle. Il diminue la production hépatique du glucose et réduit l'oxydation des acides gras. Il n'est pas pourvoyeur d'accident d'hypoglycémie. La résistance à l'insuline est réduite par l'augmentation de la consommation périphérique du glucose, par un effet musculaire membranaire totalement inconnu. In vitro, on retrouve un peu plus de transporteurs du glucose au niveau des cellules, avec une augmentation de la translocation des transporteurs du glucose (Glut-1 et Glut-4). Cette constatation est cohérente par rapport à l'augmentation de la sensibilité à l'insuline créée par le médicament. Selon Bedaiwy et al., il n'y a pas de preuve, ni de suspicion d'un effet toxique de la metformine sur le développement foetal [6].

Metformine et patientes obèses

La première étude de 1994 réalisée par Vélasquez était une étude non contrôlée, concernant 26 patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques obèses, avec un BMI de 29,5 kg/m2 en moyenne, traitées par 3 doses de 500 mg pendant 8 semaines seulement, sans modification du régime des patientes. Les résultats montraient une diminution du BMI de 7 %, une diminution de la sécrétion de l'insuline de 35 % au cours de l'épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) et une augmentation de la SHBG de 20 %. Les effets cliniques étaient aussi très intéressants avec un rétablissement de cycles ovulatoires dans 50 % des cas, et la survenue de 3 grossesses spontanées. Nous avons réalisé une étude en double aveugle, incluant 24 femmes, après prescription d'un régime hypocalorique (1 500 Cal/jour) pendant 2 mois avant d'introduire soit la metformine à la dose quotidienne de 2 x 850 mg pendant une période de 2 mois, soit un placebo. Chez les femmes traitées, le BMI diminuait de 10 %, l'insulinémie et les triglycérides chutaient de 35 %, et la SHBG augmentait de 25 %. On observait également une diminution de la testostérone et des androgènes, ainsi qu'un retour des cycles réguliers chez certaines patientes. En revanche, aucun effet bénéfique additionnel de la metformine à l'effet du régime n'a pu être mis en évidence [7]. Il est probable que l'on aurait constaté un effet très significatif s'il n'y avait eu aucune intervention sur la diététique comme les études ultérieures nombreuses l'ont rapporté. De notre étude, nous avons gardé le principe de la priorité du régime dans la prise en charge du syndrome des ovaires polykystiques.

En 1996, Nestler et Jakubowicz ont étudié 24 patientes obèses morbides ayant un syndrome des ovaires polykystiques (BMI de 34 kg/m2) et ne suivant aucun régime. Durant 4 à 8 semaines, certaines étaient traitées par de la metformine à la dose de 500 mg 3 fois par jour tandis que les autres recevaient un placebo. Sous metformine, Nestler et et Jakubowicz ont retrouvé une baisse significative de l'insulinémie et montré que sous agoniste de la GnRH, l'hyperactivité ovarienne diminue avec une réduction de la réponse de la 17-hydroxy-progestérone. Une baisse des androgènes et une augmentation de la SHBG, ainsi qu'une diminution de la LH sont également observées [8].

Metformine et patientes non obèses

Les résultats de Nestler ont été plus convaincants lorsqu'ils ont été reproduits chez des jeunes femmes non-obèses ayant un syndrome des ovaires polykystiques. Avec le même protocole, sur une étude contrôlée portant sur 19 patientes minces (BMI en moyenne à 21,7 kg/m2) la metformine diminue de façon significative l'insulinémie, les concentrations de LH et d'androgènes, l'hyperactivité ovarienne avec une diminution de la réponse de la 17-OHP sous GnRH agoniste, et augmente la SHBG [9].

Les publications récentes confirment que la metformine donne un effet significatif sur la sécrétion d'insuline, l'augmentation de la SHBG et la diminution de la sécrétion des androgènes [10][11][12][13]. La plupart des auteurs soulignent qu'il y a peut-être des patientes qui répondent à la metformine et d'autres qui ne répondent pas. Dans l'avenir, les études devront essayer d'identifier les répondeuses pour une meilleure indication de traitement.

Metformine et induction de l'ovulation

Quelques travaux ont essayé d'étudier l'intérêt de la metformine dans les situations d'induction de l'ovulation. Une étude multicentrique a comparé chez des patientes obèses (BMI à 32 kg/m2), les taux de réponse au citrate de clomiphène à la dose constante de 50 mg pendant 5 jours, traitées pendant 35 semaines par de la metformine 850 mg, 2 fois par jour ou sous placebo. L'augmentation du taux d'ovulation était proche de 90 % dans le groupe traité par metformine, versus 8 % dans le groupe placebo [14]. La metformine permet la restauration de cycles réguliers dans 68 à 91 % des cas [15][16]. Pour Vandermolen et al., l'association de metformine au traitement par citrate de clomiphène aboutit à un taux d'ovulation de 75 % (versus 27 % avec le citrate de clomiphène seul), et à un taux de grossesse de 55 % (versus 7 % avec le citrate de clomiphène seul) [17]. Rares sont les études qui ne retrouvent aucun bénéfice de la metformine sur l'ovulation dans les populations de femmes résistantes au citrate de clomiphène seul. La metformine augmenterait donc le taux de réponses au citrate de clomiphène dans le syndrome des ovaires polykystiques.

Une étude a montré un bénéfice de la metformine sur le taux de réponse à la FSH purifiée.

L'utilisation de la metformine dans le traitement du syndrome des ovaires polykystiques n'a pas l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. Il est donc impossible de recommander son utilisation en l'absence de positionnement de l'Agence du Médicament. De plus, il est clair que la plupart des effets de la metformine peut être obtenue par un changement de style de vie. En effet, si l'on compare ces études avec les effets de la perte de poids, on obtient des résultats quasi comparables.

Acarbose, inhibiteur de l'alpha-glucosidase

L'acarbose diminue la captation du glucose et permet de réduire le pic d'hyperglycémie et ainsi atténue la réponse de l'insuline. Une étude contrôlée récente s'est intéressée à 30 patientes non obèses, de BMI moyen à 22,8 kg/m2, traitées par un comprimé au début de chaque repas (100 mg 3 fois par jour) pendant 3 mois. Ces patientes n'ont pas eu de modification du BMI. On a observé une baisse de la sécrétion d'insuline après hyperglycémie provoquée, une augmentation de la SHBG avec diminution de l'insuline plasmatique, une diminution de la LH et des androgènes. Au plan clinique, l'hirsutisme était amélioré avec rétablissement des cycles ovulatoires dans 60 % des cas [18]. Ce médicament pourrait être intéressant comme traitement complémentaire. Il n'a jusqu'à présent une AMM que dans le contexte du diabète.

Troglitazone

Elle appartient à la famille médicamenteuse des thiazolinediones, apparue assez récemment et pourtant déjà familière aux diabétologues.

Mécanisme d'action (fig. 1)

Les récepteurs PPARγ ou « peroxysome proliferator-activated receptors », sont des facteurs de transcription comme le sont les récepteurs des hormones stéroïdes. Ils fonctionnent comme des dimères avec habituellement un autre récepteur associé. Ils sont ubiquitaires présents dans la plus part des cellules, sous différentes formes α, ß, ou γ. Ils sont abondants dans le tissu adipeux, mais aussi le muscle, le coeur, les tissus inflammatoires (monocytes et macrophages) et les cellules endothéliales. Leurs ligands naturels, de faible affinité, sont des acides gras à chaînes longues et les eicosanoïdes (prostaglandines).

Les gènes cibles des récepteurs PPARγ sont aussi bien des gènes de l'inflammation que des gènes du métabolisme, notamment des acides gras et de leur protéine de liaison. Ils vont jouer sur la captation des acides gras par le tissu adipeux et par ce mécanisme améliorent l'insulino-résistance. En contre partie, ils ont tendance à stimuler le développement du tissu adipeux et à faire grossir. Ainsi, les analogues des récepteurs PPARγ diminuent la concentration des acides gras libres, ce qui réduit considérablement l'insulino-résistance, car le muscle ne va plus consommer les acides gras libres, mais du glucose.

Troglitazone et syndrome des ovaires polykystiques

Les troglitazones sont des agonistes des récepteurs PPARγ. L'intérêt du traitement par troglitazone dans le syndrome des ovaires polykystiques a été étudié initialement par Dunaif en 1996 au cours d'une étude contrôlée sur 28 patientes obèses, recevant des doses de 200 ou 400 mg durant 3 mois. Les résultats dans le groupe traité, par rapport au groupe placebo, n'ont montré aucun changement de poids, mais une amélioration très significative de la sensibilité à l'insuline et une diminution de l'insulinémie. Avec 400 mg de troglitazone, la SHBG augmente et les androgènes diminuent [19]. Le même travail fait par Ehrmann et al. a confirmé ces effets et rapporté la baisse du taux de PAI-1 qui est très lié à l'insulino-résistance [20].

Une étude contrôlée, multicentrique a été publiée. Elle concernait 410 femmes de BMI moyen à 38 kg/m2. Les patientes ont été réparties en 4 groupes : placebo et trois doses différentes de troglitazone (150, 300 ou 600 mg par jour). Il a été retrouvé un effet très significatif sur le retour de l'ovulation avec 300 ou 600 mg de troglitazone (42 % et 58 % de retour d'ovulation). Ont également été observées une amélioration de l'hirsutisme pour la dose la plus forte, une augmentation de la SHBG et une baisse de la testostérone libre de façon dose dépendante [21]. Ces médicaments sont donc extrêmement intéressants. Malheureusement, la troglitazone a dû être retirée du marché du fait de ses effets toxiques sur le foie. Des études prospectives utilisant les nouvelles thiazolinediones sont probablement en cours et nous devrions en avoir connaissance bientôt.

Changement de style de vie

Norman et al. ont récemment montré qu'avant d'utiliser les médicaments disponibles, la première démarche doit être la modification du style de vie par la prescription d'un exercice physique modéré, de trente minutes par jour environ, un régime pauvre en graisses saturées (< 30 % de la ration) et en sucres rapides, avec déficit énergétique de 500 ou 1 000 kcal/j, la limitation des stress psychologiques, l'arrêt du tabac, la diminution du café qui semble agir sur les récepteurs du tissu adipeux… [22].

Conclusion

L'état de résistance à l'insuline est un élément clé de la compréhension du syndrome des ovaires polykystiques. Il est dépendant du poids et surtout de sa distribution, il est associé à l'augmentation de la sécrétion d'insuline et accompagne le syndrome métabolique que l'on voit s'aggraver avec le temps. La résistance à l'insuline expose, à terme, aux risques de diabète, d'obésité et de maladies cardio-vasculaires. L'efficacité des agents insulino-sensibilisants qui sont actuellement sur le marché et, notamment, la metformine, ont montré leur intérêt dans la prise en charge précoce du syndrome métabolique. L'objectif de prévention est capital et dans ce sens le dépistage et la prise en charge adaptée du syndrome des ovaires polykystiques doit rester un souci constant pour le gynécologue ou l'endocrinologue. On gardera toujours à l'esprit l'intérêt du changement de style de vie, même s'il est plus difficile à prescrire que la metformine pour une démarche de prévention à long terme.

Références

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[22] Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ.The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 251-7.

Illustrations


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Figure 1. Mécanismes par lesquels la diminution des acides gras circulants améliorent l'insulino-résistance.


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