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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 34, N° 1-C1  - février 2005
pp. 17-22
Doi : JGYN-02-2005-34-1-C1-0368-2315-101019-ART5
Sulfate de magnésium et pré-éclampsie sévère
Innocuité en pratique courante dans des indications ciblées
 

B. Girard, G. Beucher, C. Muris, T. Simonet, M. Dreyfus
[1] Service de Gynécologie Obstétrique et Médecine de la Reproduction, CHU de Caen, avenue Clémenceau, 14033 Caen Cedex.

Tirés à part : M. Dreyfus,

[2]  à l’adresse ci-dessus. E-mail : dreyfus-m@chu-caen.fr

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Objectifs. Évaluer en pratique courante la validité d’un protocole de service concernant les indications, les modalités d’utilisation et l’innocuité du sulfate de magnésium dans les pré-éclampsies sévères.

Matériel et méthodes. Il s’agissait d’une étuderétrospective descriptive, incluant entre janvier 2000 et décembre 2002 des patientes présentant une pré-éclampsie (hypertension artérielle (HTA) ≥ 140 et/ou 90 mmHg et protéinurie ≥ 0,3 g/j) sévère (présence d’au moins un signe de gravité parmi les suivants : HTA ≥ 170 et/ou 110 mmHg, protéinurie > 3 g/j, signes fonctionnels, réflexes ostéotendineux vifs, oligurie (≪ 500 ml/j), thrombopénie ≪ 100 000 /mm³, créatininémie > 100 µmol/l, HELLP syndrome). Nous avons étudié un groupe de 57 femmes traitées par sulfate de magnésium (bolus intraveineux de 4,5 g en 20 minutes suivi d’une perfusion de 1,5 g/h) associé ou non à un traitement antihypertenseur.

Résultats. Le traitement a été débuté avant l’accouchement dans 53 cas et dans le post-partum immédiat dans 4 cas, associé (25 cas) ou non (32 cas) à un antihypertenseur. L’existence de réflexes ostéotendineux vifs était notre critère principal de traitement par sulfate de magnésium (75 %). Près de la moitié (47 %) des pré-éclampsies sévères sont survenues avant 33 semaines d’aménorrhée. Aucune crise d’éclampsie n’a eu lieu parmi ces patientes. Un cas de surdosage a été diagnostiqué, régressant à l’arrêt de la perfusion et une patiente a présenté des effets secondaires attribués au sulfate de magnésium.

Conclusion. Sous couvert d’un protocole strict, les indications du sulfate de magnésium en cas de pré-éclampsie sévère n’ont subit aucune dérive apparente. Le respect du protocole n’a pas entraîné de complications sévères imputables au traitement. Il semble que dans des indications ciblées, ce traitement puisse être utilisé sans effets secondaires graves.

Abstract
Magnesium sulphate and severe preeclampsia: its use in current practice.

Objective. To evaluate indications, mode of administration and safety of magnesium sulphate in severe preeclampsia.

Material and methods. We conducted a retrospective descriptive study from January 2000 to December 2002, including patients with severe preeclampsia which was defined as elevated blood pressure 140 and/or 90 mmHg with proteinuria 0.3g per day, associated with one or more of the following: elevated blood pressure 170 and/or 110 mmHg, proteinuria > 3g per day, functional symptoms such as headache, hyperreflexia, oliguria ≪ 500 ml per day, thrombocytopenia, creatinine level >100 mmol/l, HELLP syndrome. We studied a group of 57 women treated by magnesium sulphate (intravenous bolus of 4.5g during 20 minutes followed by a perfusion of 1.5g/h) associated or not with an antihypertensive treatment.

Results. Treatment by magnesium sulphate was started antenatally in 53 women or during immediate postpartum in 4, associated (n=25) or not (n=32) with an antihypertensive treatment. Hyperreflexia was the main indication to start magnesium sulphate treatment (75%). About half (47%) of the cases occurred before 33 weeks of gestation No eclampsia occurred in this group. There was one overdosage which regressed when perfusion was stopped. One patient presented minor side effects attributed to magnesium sulphate.

Conclusion. Providing a rigorous protocol, indications of magnesium sulfate therapy in severe preeclampsia are well defined. It seems that this treatment could be easily used without severe complications and major side effects.


Mots clés : Sulfate de magnésium , Pré-éclampsie , Grossesse , Effets secondaires

Keywords: Magnesium sulphate , Preeclampsia , Pregnancy , Side-effects


Les complications hypertensives sont parmi les premières causes de morbidité sévère et de mortalité maternelle et néonatale, particulièrement dans les pays en voie de développement. Dans les pays industrialisés, l’éclampsie étant responsable de 2 % des morts maternelles [1], sa prévention est primordiale. Le dernier rapport sur la mortalité maternelle en France retrouve 12,9 % de décès liés aux maladies hypertensives, soit la seconde cause de décès maternel [2].

Le sulfate de magnésium est utilisé depuis près d’un siècle aux États-Unis dans le traitement des crises d’éclampsie. Il n’était que très peu utilisé en Europe jusqu’à ces dernières années car aucune étude de grande envergure n’avait prouvé son efficacité et son innocuité dans la prévention primaire de l’éclampsie. En 1995, il a été démontré que le sulfate était le meilleur anticonvulsivant pour réduire le risque de récidive après une crise d’éclampsie [3]. L’étude Magpie semble prouver que ce traitement serait utile dans la prévention de la crise d’éclampsie [4]. Son utilisation reste cependant controversée : les bénéfices sont-ils supérieurs aux risques du traitement ? Quel type de pré-éclampsie faut-il traiter ? Et, enfin, comment surveiller ce traitement simplement mais en toute sécurité ? L’objectif de ce travail était d’évaluer en pratique courante la validité d’un protocole de service concernant les indications, les modalités d’utilisation et l’innocuité du sulfate de magnésium dans les pré-éclampsies sévères.

Matériel et méthodes

Nous avons réalisé une étude rétrospective descriptive entre janvier 2000 et décembre 2002 au sein d’une population de femmes pré-éclamptiques sévères dans une maternité de niveau 3. La pré-éclampsie sévère était définie par l’association d’une hypertension artérielle (HTA) ≥ 140 et/ou 90 mmHg à une protéinurie ≥ 0,3 g/j. Elle était considérée comme sévère en présence d’au moins un des critères de gravité suivants : HTA ≥ 170/110 mmHg, protéinurie > 3 g/j, signes fonctionnels (céphalées, phosphènes, acouphènes, barre épigastrique, nausées, vomissements), réflexes ostéotendineux vifs, oligurie (diurèse ≪ 500 ml/j), créatininémie > 100 µmol/l, thrombopénie ≪ 100 000/mm³, HELLP syndrome associant cytolyse hépatique (ASAT > 70 UI/l), thrombopénie ≪ 100 000/mm³ et hémolyse (LDH > 600 UI/l, schizocytes, bilirubine totale > 12 mg/dl).

Parmi les 9 525 accouchements ayant eu lieu pendant la période d’étude, nous avons recensé 148 pré-éclampsies (1,5 %). En nous appuyant sur les dossiers cliniques, 120 pré-éclampsies ont été jugées sévères suivant les critères définis ci-dessus. Les 28 autres patientes ont été exclues parce qu’elles présentaient une pré-éclampsie modérée ou parce que la pré-éclampsie était apparue après l’accouchement.

Parmi les 120 pré-éclampsies sévères, 57 patientes ont reçu du sulfate de magnésium. Les caractéristiques des patientes traitées par sulfate de magnésium sont reportées dans le tableau I. Ces patientes recevaient un bolus intraveineux de sulfate de magnésium de 4,5 g (3 ampoules) en injection lente de 5 à 15 minutes, suivi d’une perfusion d’entretien de 1,5 g/h. La surveillance était uniquement clinique : évaluation des réflexes ostéotendineux, de la fréquence respiratoire et de la diurèse. Une ampoule de gluconate de calcium (1 gramme en intraveineuse lente sur 2 à 3 minutes), antidote spécifique, était disponible en permanence en cas de surdosage sévère. Le sulfate de magnésium a été utilisé seul (n = 32) ou en association à un traitement antihypertenseur (n = 25).

Les paramètres étudiés étaient les différents critères de gravité ayant motivé l’indication du sulfate, le terme d’apparition de la pré-éclampsie, le terme de l’accouchement et certaines caractéristiques néonatales. La survenue d’effets secondaires ou de complications inhérentes au traitement faisait partie des critères d’étude principaux.

Résultats

La répartition des critères de gravité est rapportée dans le tableau II. La présence d’une hyperréflexie ostéotendineuse était l’indication la plus fréquente du traitement par sulfate de magnésium (75 %). Environ neuf patientes sur dix avaient au moins deux critères de gravité et le nombre moyen de signes de gravité par patiente était de 3 (extrêmes de 1 à 8).

Le sulfate de magnésium était prescrit isolément dans 60 % des cas alors qu’il était associé à un antihypertenseur, principalement un bêta-bloquant (labétalol ou acébutolol) dans 40 % des cas. Six patientes (10 %) ont eu un inhibiteur calcique (nicardipine) comme traitement antihypertenseur. Il n’y a pas eu plus d’effets secondaires en associant ces deux traitements. Quatre patientes (7 %) ont eu leur traitement débuté dans le post-partum immédiat soit parce que l’accouchement avait été rapide après le diagnostic, soit parce que les signes de gravité s’étaient majorés après la naissance. Aucune éclampsie n’est survenue pendant la période de l’étude.

Les termes d’apparition de la pré-éclampsie et de l’accouchement sont rapportés dans le tableau III. La grande majorité des pré-éclampsies sévères était survenue avant 37 SA (88 %) et près de la moitié avant 33 SA. Les termes d’accouchement sont superposables, avec un délai entre la découverte de la pré-éclampsie et l’accouchement inférieur de 48 heures dans 81 % des cas.

Le tableau IV résume les caractéristiques néonatales. La moitié des nouveau-nés a été transférée en néonatologie, principalement pour prématurité Quarante pour cent des enfants avaient un poids de naissance inférieur au 10e percentile. Une interruption médicale de grossesse a été réalisée chez une patiente ayant développé une pré-éclampsie sévère au terme de 26 SA. Le fœtus présentait un retard de croissance intra-utérin sévère, inférieur au 3e percentile, associé à un anamnios et à un reverse flow au niveau du Doppler ombilical. Une seconde patiente a présenté une pré-éclampsie sévère au terme de 28 SA avec découverte d’une mort fœtale in utero. Les deux décès néonataux concernaient des enfants très prématurés (26 et 27 SA) ayant une hypotrophie sévère.

Après l’accouchement, la majorité des patientes était encore hypertendue (tableau V). Il n’a pas été constaté d’hypotension artérielle, effet qui aurait pu être observé en raison des propriétés vasodilatatrices du traitement. L’arrêt du traitement s’effectuait en moyenne au 2e jour après l’accouchement (au plus tard au 4e jour).

Seule une patiente avait présenté des effets secondaires imputables au sulfate de magnésium. Il s’agissait d’une femme dont le traitement avait été débuté après l’accouchement et arrêté au 4e jour pour des troubles visuels, troubles ayant régressé dès l’arrêt du traitement. Cette patiente n’avait pas de traitement antihypertenseur associé. Un cas de surdosage en sulfate de magnésium a été constaté. Il s’agissait d’une patiente dont le traitement a été arrêté au 2e jour après l’accouchement en raison d’une abolition des réflexes ostéotendineux, sans nécessité de recourir au gluconate de calcium.

Discussion

Le caractère rétrospectif et la faible puissance de cette étude ne permettent pas de démontrer que le sulfate de magnésium est utile en cas de pré-éclampsie sévère. Ce n’était d’ailleurs pas l’objectif de ce travail. En revanche, dans le cadre de critères diagnostiques précis, il ne semble pas y avoir d’excès dans son utilisation. Son innocuité semble vérifiée sous couvert d’un protocole de surveillance rigoureux.

Le sulfate de magnésium a été utilisé dès 1906 aux États-Unis pour traiter la crise d’éclampsie [5]. Dans les années soixante, son usage s’est étendu au traitement préventif de l’éclampsie. Pourtant son utilisation reste restreinte en France et en Europe malgré la publication d’études récentes de grande envergure démontrant son efficacité à réduire significativement le risque d’éclampsie dans certaines pré-éclampsies sévères [4], [6], [7]. À l’inverse, un travail récent a montré que le sulfate de magnésium utilisé dans les pré-éclampsies modérées ne modifiait en rien l’évolution de la maladie, le taux de pré-éclampsies sévères étant identique dans le groupe traité et dans le groupe placebo [8].

L’étude Magpie a comparé le sulfate de magnésium à un placebo [4]. Elle a inclus 10 110 femmes pré-éclamptiques et a montré une réduction significative de 58 % du risque d’éclampsie, ce qui correspond à une diminution de 11 cas d’éclampsie pour 1 000 femmes pré-éclamptiques [0,8 % versus 1,9 % ; RR 0,42 (IC 95 % ; 0,29-0,60)]. Cette diminution n’était significative que dans certains sous-groupes : pays à taux de mortalité élevée [RR 0,34 (IC 95 % ; 0,21-0,56)], terme > 34 SA [RR 0,35 (IC 95 % ; 0,22-0,57)], pré-éclampsies sévères [RR 0,42 (IC 95 % ; 0,23-0,76)] et présence d’au moins 2 signes imminents d’éclampsie (réflexes vifs, troubles visuels, céphalées, barre épigastrique) [RR 0,26 (IC 95 % ; 0,12-0,57)]. En revanche, elle ne retrouvait pas de différence significative dans les pays développés, lorsque l’inclusion avait lieu après la naissance ou lorsqu’un anti-convulsivant avait été administré avant l’inclusion [4]. Coetzee et al. ont comparé le sulfate de magnésium au placebo au sein d’une population de pré-éclampsies sévères et ont retrouvé une réduction significative du risque d’éclampsie dans cette population (0,3 %versus 3,2 %) [RR 0,09 (IC 95 % ; 0,01-0,69)] [6]. Belfort et al. comparant le sulfate de magnésium à la nimodipine dans la prévention de l’éclampsie en cas de pré-éclampsie sévère, ont constaté plus de crises d’éclampsie dans le groupe nimodipine (2,6 % versus 0,8 %) [RR 3,2 (IC 95 % ; 1,1-9,1)] [7]. Dans notre étude, aucune éclampsie n’a été observée, mais étant donné le manque de puissance de cette étude, ces chiffres pourraient être dus au hasard.

Toutefois, avant de prôner l’extension de ses indications dans les formes de pré-éclampsies sévères, il faut pouvoir affirmer que les bénéfices liés à l’utilisation du sulfate de magnésium sont supérieurs aux risques encourus par la mère et son enfant. Nous n’avons colligé que très peu d’incidents liés au sulfate mais il s’agissait d’une étude rétrospective. Un certain nombre d’effets secondaires mineurs n’ont pas été relevés dans les dossiers et sont impossibles à quantifier. L’étude Magpie retrouvait beaucoup plus d’effets secondaires dans le groupe sulfate que dans le groupe placebo (24 versus 5 %) [4]. Ces effets ont entraîné l’arrêt du sulfate dans 6,3 % des cas dans le groupe sulfate contre 2,3 % dans le groupe placebo. Les effets secondaires observés étaient à type de détresse respiratoire (1 versus 0,5 %), ou d’hypotensions et de palpitations (0,7 versus 0,2 %). Il existait autant d’abolition des réflexes dans les deux groupes (1,2 versus 1,2 %). Belfort et al. retrouvaient également une augmentation des gênes respiratoires dans le groupe sulfate (1,3 versus 0,4 %) mais de façon non significative [7]. Les effets secondaires liés au sulfate de magnésium sont dus à ses propriétés sur les cellules excitables [9]. Aux doses thérapeutiques, ce sont principalement des bouffées de chaleur, nausées, vomissements, hypotonie musculaire avec troubles de l’élocution et somnolence. En cas de surdosage apparaîtront une disparition des réflexes ostéotendineux (un cas dans notre étude) puis une dépression respiratoire. Ces cas de surdosage sont la conséquence d’erreurs de dosage ou de vitesse de perfusion [6]. La fonction rénale et la diurèse doivent également être suivies car leur altération augmente les risques de surdosage. Ces complications sont habituellement régressives dès l’arrêt de la perfusion sans utilisation du gluconate de calcium, antidote spécifique du sulfate de magnésium (un cas dans notre série).

L’association du sulfate de magnésium aux inhibiteurs calciques est très discutée. En effet, le sulfate de magnésium agit comme un inhibiteur calcique. Les effets inotropes négatifs et vasoplégiques des deux molécules se potentialisent. Un cas de tétraparésie a été observé suite à l’association du sulfate de magnésium à la nifédipine malgré une magnésémie normale [10]. Dans notre étude, parmi les six patientes ayant reçu cette association thérapeutique, aucun effet secondaire n’a été constaté. Dans l’étude Magpie, le sulfate de magnésium a été associé à un inhibiteur calcique dans 30 % des cas sans qu’il soit noté une augmentation des effets secondaires [4].

Les risques périnataux liés au sulfate de magnésium contribuent également à la réticence de beaucoup de praticiens à utiliser ce traitement [11], [12], [13], [14]. Nous n’avons pas étudié le devenir des enfants nés de mères traitées par sulfate de magnésium et la taille de notre effectif n’aurait pas permis de conclure. Une hypermagnésémie peut entraîner chez le nouveau-né une dépression neuromusculaire avec hyporéflexie, asthénie et au maximum une dépression respiratoire [11]. Ces effets n’ont pas été observés lors de traitements maternels par sulfate de magnésium. Des études ont montré qu’il existait une altération des mouvements respiratoires fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal en cas de souffrance fœtale chronique associée [12]. Mittendorf et al. ont publié des résultats alarmants concluant à une augmentation de la mortalité des enfants nés prématurément de mères ayant reçu du sulfate de magnésium par rapport au groupe placebo (11 versus 1,4 %) [13]. Cependant, les doses de sulfate utilisées dans cet essai étaient supérieures aux doses recommandées et la réelle implication du sulfate dans la mortalité de ces enfants n’a pu être démontrée. De plus, les âges gestationnels des nouveau-nés des deux groupes n’étaient pas comparables.Une autre étude du même auteur a montré une corrélation entre le risque d’hémorragie intraventriculaire et des concentrations élevées de sulfate de magnésium sur des prélèvements au cordon [14]. Grether et al. ne décrivaient pas d’augmentation de la mortalité périnatale chez les enfants ayant été exposés in utero au sulfate de magnésium. Ils ont montré que les taux d’infirmité motrice cérébrale et de mortalité néonatale étaient inférieurs en cas de traitement maternel par le sulfate, sans atteindre la significativité [15].

Notre travail a constaté que l’utilisation du sulfate était fréquente en cas de pré-éclampsie de survenue précoce (tableau III). Les formes sévères et précoces ne permettent habituellement pas une prolongation importante de la grossesse, résultat confirmé dans notre série au vu des termes d’accouchement (tableau III).

Au vu des résultats de ces études, il semble que les indications du sulfate de magnésium ne devraient concerner que les femmes pré-éclamptiques sévères présentant des signes cliniques faisant craindre l’imminence d’une crise. Une étude prospective des facteurs cliniques et paracliniques prédictifs d’éclampsie en cas de pré-éclampsie n’a mis en évidence que deux facteurs de risque indépendants, les céphalées et l’hyperréflexie ostéotendineuse. Elle ne retrouvait pas de différence significative en cas d’hypertension sévère, de protéinurie massive ou en présence d’une barre épigastrique [16]. Dans notre travail, les indications du traitement par sulfate étaient également ciblées reposant avant tout sur la présence de réflexes vifs (75 %) ou de signes fonctionnels (63 %). Le bénéfice du sulfate de magnésium semble d’autant plus important que la pré-éclampsie est sévère et qu’il existe au moins 2 signes imminents d’éclampsie [4]. Nos patientes traitées avaient au moins 2 critères de gravité dans près de 90 % des cas. Il existe des céphalées dans 50 % des pré-éclampsies sévères, des troubles visuels et une barre épigastrique dans 20 % des cas [17]. La valeur prédictive des signes fonctionnels de pré-éclampsie n’a pas été évaluée. La pression artérielle est normale dans 42 % des cas avant une crise d’éclampsie et l’hypertension artérielle n’est sévère que dans 19 % des cas [18]. La pré-éclampsie est 4 à 5 fois plus fréquente chez la primipare, ce que confirme notre série (80 %).

La dose de sulfate de magnésium à administrer est variable dans la littérature. Elle consiste le plus souvent en une dose de charge de 4 grammes sur 15 minutes suivie d’une perfusion d’entretien à la seringue électrique [17]. Nous utilisons une dose de charge de 4,5 g en raison de la forme galénique disponible en France (ampoule de 1,5 mg). Les concentrations thérapeutiques recommandées se situent entre 2 et 4 mmol/l [17]. Une étude récente portant sur 194 femmes pré-éclamptiques suggérait que le taux de magnésémie était inversement corrélé à l’indice de masse corporelle des femmes. Les taux d’échecs du traitement par sulfate seraient plus importants chez les patientes ayant un indice de masse corporelle élevé. Les cas d’éclampsie ont cependant été observés chez des femmes ayant des indices de masse corporelle faibles, démontrant que la survenue d’une crise n’est pas liée au poids maternel ou au taux de magnésémie [19]. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution étant donné la faible puissance de l’étude.

D’après une conférence d’experts, la surveillance clinique est suffisante pour déceler un surdosage avec un contrôle horaire des réflexes ostéotendineux, de la fréquence respiratoire et de la diurèse [17]. Le dosage de la magnésémie n’est pas nécessaire sauf en cas d’insuffisance rénale. En cas de surdosage, l’arrêt de la perfusion de sulfate suffit habituellement à faire régresser les signes cliniques (abolition des réflexes). Dans le cas contraire, l’injection d’un gramme de gluconate de calcium en intraveineux correspond à l’antidote, cette thérapeutique devant être disponible en permanence [20].

Conclusion

Notre étude, bien que rétrospective et de faible puissance, est la première réalisée en France sur ce sujet. Notre expérience montre que l’utilisation du sulfate de magnésium en pratique courante est simple et peut être parfaitement codifiée, restreinte à des indications précises. Celles-ci pourraient être les femmes pré-éclamptiques présentant des signes d’irritabilité neurologique faisant craindre l’imminence d’une crise d’éclampsie. Dans ces conditions, les complications imputables au traitement semblent exceptionnelles sous couvert d’un protocole d’utilisation et d’une surveillance clinique stricte.

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