Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal des Maladies Vasculaires
Vol 26, N° 4  - octobre 2001
pp. 258-261
Doi : JMV-10-2001-26-4-0398-0499-101019-ART8
Evolution des traitements de fond de la sclérodermie
 

M. Vayssairat [1], N. Abdoucheli-Baudot [1], J.-P. Gaitz [1]
[1] Fédération AP-HP de pathologie vasculaire, Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine, 75970 Paris Cedex 20.

@@#100979@@
Evolution des traitements de fond de la sclérodermie.

Si la sclérodermie systémique reste une maladie incurable, elle n'est pas sans traitement, et la liste des médications proposées pèche plus par pléthore que par pénurie. La méthodologie des essais thérapeutiques dans cette affection est complexe du fait de la faible prévalence de la maladie et donc du peu d'intérêt pour l'industrie pharmaceutique, de l'absence de critères objectifs simples d'efficacité, et de la multiplicité des formes cliniques aux pronostics différents et créatrices de biais dans l'interprétation des résultats. Ceci explique la constante efficacité des essais « ouverts » qui génèrent de faux espoirs, et la rareté des essais contrôlés versus placebo.

Les progrès de cette dernière décennie concernant un diagnostic plus précoce grâce à la capillaroscopie et à la recherche de certains auto-anticorps comme l'anticentromère, l'affinement du pronostic grâce à la différenciation des formes limitées et des formes diffuses, et la recherche systématique non invasive d'une hypertension artérielle pulmonaire vont permettre une meilleure méthodologie des essais thérapeutiques de demain.

Dans cet océan d'incertitudes, quelques thérapeutiques offrent un dossier consistant et trois atteintes viscérales peuvent être efficacement combattues : l'atteinte rénale par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'aggravation de l'atteinte respiratoire par la D-Pénicillamine, et l'hypertension artérielle pulmonaire par les dérivés de la prostacycline. Les corticoïdes sont accusés de favoriser l'atteinte rénale. Les inhibiteurs calciques considérés comme simple traitement symptomatique du phénomène de Raynaud constituent vraisemblablement un traitement de fond de la maladie. Un essai piloté par la Société Française de Microcirculation et son groupe d'étude des acrosyndromes, avec une prostacycline orale, rapporte des effets bénéfiques sur les nécroses digitales, le confort de vie, de moindres hospitalisations, une réduction des mégacapillaires et un effondrement du facteur von-Willebrand.

Abstract
Treatments of progressive systemic sclerosis.

Progressive Systemic Sclerosis (PSS) is still an incurable disease but there are treatments for it, and the list of proposed treatments is long.

The methodology of trials concerning PSS is complex, due to the low prevalence of the disease and therefore its financial interest for pharmaceutical companies, the lack of simple end points for efficacy, and the large number of clinical expressions with various prognoses. These causes explain why most open studies are fiercely positive, and why controlled studies are so rare.

The progress made during the last 10 years concern 1) the diagnosis, which is now made earlier due to capillaroscopy and antibody assays, especially of anticentromere antibodies, 2) better knowledge of the prognosis, due to the classification of PSS into limited and the diffuse forms which have different prognoses, and 3) the recognition of a serious complication of the disease, ie. pulmonary hypertension, which can now be detected by non-invasive methods. All these improvements will also improve the methodology of future trials of drugs for treating PSS.

In this ocean of uncertainties, some treatments have a valid background, and 3 visceral locations of PSS can be efficiently treated: renal involvement, with angiotensin-converting enzyme inhibitors, respiratory involvement, with D-penicillamine, and pulmonary hypertension, with prostacyclin derivatives. Corticosteroids are suspected to increase the risk of renal complications. Calcium blockers are considered a useful symptomatic treatment of the associated Raynaud's phenomenon and of the risk of digital necrosis, and may also constitute a treatment of PSS itself.

A recent trial conducted by the French Microcirculation Society and its acrosyndrome Study Group considered the effects of an oral derivative of prostacyclin. Beneficial effects were: a reduction of the risk of digital necroses, improved overall wellbeing, less necessity for hospitalizations, fewer giant capillaries, and a dramatic fall in the level of von-Willebrand factor.


Si la sclérodermie systémique reste une maladie incurable, elle n'est pas sans traitement, et la liste des médications proposées pèche plus par pléthore que par pénurie. La méthodologie des essais thérapeutiques dans cette affection est complexe du fait de la faible prévalence de la maladie et donc du peu d'intérêt pour l'industrie pharmaceutique, de l'absence de critères objectifs simples d'efficacité, et de la multiplicité des formes cliniques aux pronostics différents et créatrices de biais dans l'interprétation des résultats. Ceci explique la constante efficacité des essais « ouverts » et la rareté des essais contrôlés versus placebo.

Les progrès de cette dernière décennie concernant un diagnostic plus précoce grâce à la capillaroscopie [1] [2]et à la recherche de certains auto-anticorps comme l'anticentromère [3], l'affinement du pronostic grâce à la différenciation des formes limitées et des formes diffuses [4], et la recherche systématique non invasive d'une hypertension artérielle pulmonaire [5]vont permettre une meilleure méthodologie des essais thérapeutiques de demain. Le traitement de fond idéal de la sclérodermie n'existe pas encore mais on sait déjà qu'il devra prendre en compte les trois composantes vasculaire, dysimmunitaire et fibrosante de la maladie.

Dans cet océan d'incertitudes et parmi une multitude de produits proposés, quelques thérapeutiques offrent un dossier consistant sans toutefois disposer d'études contrôlées versus placebo convergentes. Notre article est limité à ces dossiers et n'envisage que le seul traitement de fond de la maladie.

LES PRINCIPAUX TRAITEMENTS DE FOND DE LA SCLÉRODERMIE
La colchicine

La colchicine est proposée depuis 1967 [6], elle semble active sur la sclérose cutanée [7], certaines études n'ont pas retrouvé cet effet favorable [8], et il n'y a pas d'étude contrôlée. La posologie habituelle est de 1 mg/jour sous couvert d'une surveillance hématologique et digestive.

Le facteur XIII

Le facteur XIII dispose d'une étude contrôlée favorable [9], l'effet favorable semble plus net sur la sclérose cutanée que sur les atteintes viscérales.

Les corticoïdes

Les corticoïdes ont été proposés dans les atteintes pulmonaire et rhumatismale de la sclérodermie, toutefois ils augmentent le risque rénal [10] [11]et ne représentent plus qu'un traitement d'exception.

La D-Pénicillamine

La D-pénicillamine est un traitement efficace qui diminue le risque rénal, améliore l'état pulmonaire et augmente la longévité [8] [12]. Toutefois la iatrogénie cutanée, rénale, digestive, et hématologique impose d'en limiter les indications aux seules formes diffuses. L'utilisation de posologies progressives et restant modérées augmente la tolérance.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et principalement le captopril dont il faut signaler l'analogie chimique avec la D-pénicillamine est un traitement validé et consensuel de l'hypertension artérielle maligne que représente la crise urémique hypertensive sclérodermique [13] [14]. Les IEC améliorent la survie et diminuent le risque de dialyse [14].

La cyclophosphamide

La cyclophosphamide est également un traitement de fond proposé en particulier dans la fibrose pulmonaire sclérodermique [15] [16]. La cyclophosphamide est habituellement associée à une corticothérapie à dose modérée, ce qui pose le problème de ce traitement associé accusé d'accentuer le risque rénal.

L'interféron

L'interféron dispose d'une étude contrôlée, randomisée, double aveugle versus placebo qui est négative [17]. Cet exemple est caractéristique du dossier des traitements de fond de la sclérodermie avec des études non contrôlées donnant de faux espoirs puis une étude contrôlée clairement négative.

Les prostanoïdes

Les dérivés des prostacyclines sont un traitement classique des nécroses digitales sclérodermiques avec plusieurs études contrôlées versus placebo [18] [19] [20]. De nombreux arguments et travaux laissent à penser qu'ils ne constituent pas le traitement idéal du phénomène de Raynaud sclérodermique [21] [22]. Ils pourraient plus vraisemblablement représenter un traitement de fond de la maladie. Ils sont efficaces dans l'hypertension artérielle pulmonaire, complication possiblement mortelle des formes limitées de sclérodermie [23] [24], et une étude française récente randomisée, double aveugle versus placebo, et ayant inclus 107 patients sclérodermiques rapporte un effet préventif favorable sur les nécroses digitales dans le sous-groupe des sclérodermies limitées, une amélioration du confort de vie, et pour la première fois ce traitement a objectivé une réduction significative des mégacapillaires et du facteur von-Willebrand [25].

Les inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques représentent le traitement consensuel du phénomène de Raynaud sclérodermique [26] [27] [28]. De plus les inhibiteurs calciques pourraient exercer une action bénéfique au niveau de certains organes comme le coeur et le poumon [29] [30] [31]. Il n'est donc pas exclu que certaines séries aient observé un inhabituel faible taux de mortalité compte tenu de la prescription quasi systématique des inhibiteurs calciques [32].

LES PRINCIPES DE BASE DES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Parmi tous ces produits, le thérapeute doit faire un choix guidé par la forme clinique de son patient. Un bilan détaillé clinique et paraclinique est donc un préalable indispensable, et trois grandes situations différentes se présentent.

Le patient présente une forme limitée, sans hypertension artérielle pulmonaire, on peut considérer que le pronostic spontané est favorable et se limiter au seul traitement symptomatique c'est-à-dire un inhibiteur calcique pour le phénomène de Raynaud et un traitement antireflux oesophagien. Si l'atteinte cutanée semble progresser, c'est l'indication de la Colchicine. Il est probable que le traitement inhibiteur calcique donné pour le phénomène de Raynaud soit également un traitement de fond. L'avènement des prostacyclines orales sera peut-être un progrès dans ces indications ; en effet, c'est dans les formes limitées que les manifestations vasculaires : phénomène de Raynaud, nécroses digitales, risque d'amputation, anomalies capillaroscopiques, hypertension artérielle pulmonaire, sont les plus graves [33].

Le patient présente une hypertension artérielle pulmonaire, le pronostic vital est engagé et un traitement par prostacycline doit être discuté en milieu spécialisé et après un bilan cardio-respiratoire invasif détaillé.

Le patient présente une forme diffuse. S'il existe une atteinte rénale on prescrira un inhibiteur de l'enzyme de conversion, si c'est l'atteinte respiratoire qui s'aggrave à 2 examens successifs on prescrira de la D-pénicillamine ou de la cyclophosphamide.

Ces indications sont bien sûr schématiques et ne peuvent s'appliquer sans discernement à toutes les situations. Il est probable que les études du futur feront évoluer ce schéma classique, la responsabilité de l'endothéline et le développement thérapeutique de ces inhibiteurs ou les greffes de cellules hématopoïétiques seront sûrement à évaluer [34].

CONCLUSION

Devant ces incertitudes néfastes pour les malades, il convient de se mettre au travail, de respecter quelques règles simples de méthodologie [35], d'éviter les bonnes idées solitaires, et de se regrouper avec ceux qui ont l'expérience et la maîtrise des essais thérapeutiques dans la sclérodermie pour mettre sur pied des protocoles thérapeutiques multicentriques nationaux voire internationaux nouveaux, qui seuls feront progresser nos connaissances, et donc le pronostic sévère de cette maladie.

Références

[1]
Maricq HR, LeRoy EC, D'Angelo WA, et al. Diagnostic potential of in vivo capillary microscopy in scleroderma and related disorders. Arthritis Rheum, 1980 ; 23 : 183-9.
[2]
Granier F, Vayssairat M, Priollet P, Housset E. Nailfold capillary microscopy in mixed connective tissue disease. Comparison with systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1986 ; 29 : 189-95.
[3]
Johanet C, Agostini MM, Vayssairat M, Abuaf N. Autoanticorps anti Scl70 et anticentromère. Marqueurs biologiques de deux variétés différentes de sclérodermies systémiques. Press med, 1989 ; 18 : 207-11.
[4]
LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (Systemic Sclerosis) : classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol, 1988 ; 15 : 202-5.
[5]
Denton CP, Cailes JB, Philips GD, Wells AU, Black CM, du Bois RM. Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterisation to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br J Rheumatol, 1997 ; 36 : 239-43.
[6]
Housset E. Intérêt de certains dérivés de la colchicine dans le traitement des syndromes sclérodermiques. Ann Derm Syphil, 1967 ; 94 : 31-4.
[7]
Alarcon-Segovia D, Ramos-Niembro F, Ibanez de Kasep G, Alcocer J, Perez Tamayo R. Long term evaluation of colchicine in the treatment of scleroderma. J Rheum, 1979 ; 6 : 705-12.
[8]
Steen VD, Medsger TA, Rodnan GP. D-penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis (scleroderma). Ann Intern Med, 1982 ; 97 : 652-9.
[9]
Delbarre F, Godeau P, Thivolet J. Factor XIII treatment for scleroderma. Lancet, 1981 ; 2 : 204.
Helfrich DJ, Banner B, Steen VD, Medsger TA. Normotensive renal failure in systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 1989 ; 32 : 1128-34.
Steen VD, Medsger TA. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum, 1998 ; 41 : 1613-9.
Jimenez SA, Sigal SH. A fifteen year prospective study of treatment of rapidly progressive systemic sclerosis with D-penicillamine. J Rheumatol, 1991 ; 18 : 496-503.
Thurm RH, Alexander JC. Captopril in the treatment of scleroderma renal crisis. Arch Intern Med, 1984 ; 144 : 733-5.
Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis : relation to availability of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med, 1990 ; 113 : 352-7.
Steen VD, Lanz JK, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Therapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 1994 ; 37 : 1290-6.
Akesson A, Scheja A, Lundin A, Wollheim FA. Improved pulmonary function in systemic sclerosis after treatment with cyclophosphamide. Arthritis Rheum, 1994 ; 37 : 729-35.
Black CM, Silman AJ, Herrick AI, et al. Interferon- alpha does not improve outcome at one year in patients with diffuse cutaneous scleroderma. Arthritis Rheum, 1999 ; 42 : 299-305.
McHugh NJ, Csuka M, Watson H, et al. Infusion of iloprost, a prostacyclin analogue, for treatment of Raynaud's phenomenon in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 1988 ; 47 : 43-7.
Wigley FM, Wise RA, Siebold JR, et al. Intravenous iloprost infusion in patient with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis. Ann Intern Med, 1994 ; 120 : 199-206.
Belch JJF, Capell HA, Cooke ED, et al. Oral iloprost as a treatment for Raynaud's syndrome : a double blind multicentre placebo controlled study. Ann Rheum Dis, 1995 ; 54 : 197-200.
Wigley FM, Korn JH, Csuka ME, et al. Oral iloprost treatment in patients with Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 1998 ; 41 : 670-7.
Black CM, Halkier-Sorensen L, Belch JJF, et al. Oral iloprost in Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis : a multicentre, placebo-controlled, dose-comparison study. Br J Rheumatol, 1998 ; 37 : 952-60.
de la Mata J, Gomez-Sanchez MA, Aranzana M, Gomez-Reino JJ. Long term iloprost infusion therapy for severe pulmonary hypertension in patients with connective tissue diseases. Arthritis Rheum, 1994 ; 37 : 1528-33.
Menon N, McAlpine L, Peacock AJ, Madhok R. The acute effects of prostacyclin on pulmonary hemodynamics in patients with pulmonary hypertension secondary to systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 1998 ; 41 : 466-9.
Vayssairat M, for the French Microcirculation Society Multicenter Group for the Study of Vascular Acrosyndromes. Preventive effect of an oral prostacyclin analog, beraprost sodium, on digital necrosis in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1999 ; 26 : 2173-8.
Rodeheffer RJ, Rommer JA, Wigley F, Smith CR. Controlled double-blind trial of nifedipine in the treatment of Raynaud's phenomenon. N Engl J Med, 1983 ; 308 : 880-3.
Meyrick Thomas RH, Rademaker M, Grimes SM, et al. Nifedipine in the treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol, 1987 ; 117 : 237-41.
French Cooperative Multicenter Group for Raynaud phenomenon. Controlled multicenter double-blind trial of nicardipine in the treatment of primary Raynaud phenomenon. Am Heart J, 1991 ; 122 : 352-5.
O'Brien JT, Hill JA, Pepine CJ. Sustained benefit of verapamil in pulmonary hypertension with progressive systemic sclerosis. Am Heart J, 1985 ; 109 : 380-2.
Kahan A, Devaux JY, Amor B. Nifedipine and thallium-201 myocardial perfusion in progressive systemic sclerosis. N Engl J Med, 1986 ; 314 : 1397-402.
Kahan A, Devaux JY, Amor C, et al. Nicardipine improves myocardial perfusion in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1988 ; 15 : 1395-400.
Vayssairat M, Baudot N, Abuaf N, Johanet C. Long-term follow-up study of 164 patients with definite systemic sclerosis : classification considerations. Clin Rheumatol, 1992 ; 11 : 356-63.
Wigley FM, Wise RA, Miller R, Needleman BW, Spence RJ. Anticentromere antibody as a predictor of digital ischemic loss in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 1992 ; 35 : 688-93.
Tyndall A, Black C, Finke J, et al. Treatment of systemic sclerosis with autologous haemopoietic stem cell transplantation. Lancet, 1997 ; 349 : 254.
White B, Bauer EA, Goldsmith LA, et al. Guidelines for clinical trials in systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum, 1995 ; 3 : 351-60.

Communication présentée le 24 Mars 2000 à la Société Médicale des Hôpitaux de Paris.





© 2001 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline