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Journal of Neuroradiology
Vol 30, N° 5  - décembre 2003
pp. 317-325
Doi : JNR-12-2003-30-5-0150-9861-101019-ART08
Origine et conséquences de l'hypodensité entourant une hémorragie cérébrale spontanée à la phase aiguë
 

J.P. Castel
[1]  Clinique Universitaire de Neurochirurgie F, 33076 Bordeaux Cedex.

Tirés à part : J.P. Castel

[2] à l'adresse ci-dessus.

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L'hémorragie intracérébrale spontanée est entourée à la phase aiguë d'une hypodensité dont l'origine est controversée et dont les conséquences cliniques sont mal évaluées. L'hypothèse d'une ischémie autour de l'hémorragie a été proposée depuis longtemps. Aujourd'hui aucune preuve expérimentale ou clinique ne permet de retenir cette étiologie. Cette hypodensité traduit l'existence d'un oedème cérébral à la fois vasogénique et cytotoxique secondaire à la présence prolongée du sang au contact du parenchyme cérébral adjacent. La libération de thrombine activée lors de la mise en route de la coagulation serait le facteur principal de cette agression tissulaire. Elle n'est pas seule, car elle est associée à l'action de multiples autres dérivés toxiques du sang libérés progressivement par hémolyse. Ce phénomène oedémateux est original par sa survenue précoce (dès la 2 e heure), et son évolution avec un maximum (à la 24 e heure) suivie de sa résolution en quelques jours. Chez l'homme, aucune preuve n'a établi avec certitude le caractère pathogène de cet oedème périlésionnel d'importance et de durée variable suivant les patients. À ce jour, on ne lui connaît pas de traitement spécifique.

Abstract
Origin and consequences of the hypodensity surrounding spontaneous intracerebral hemorrhage in the acute phase

In the acute phase, spontaneous intracerebral hemorrhage is surrounded by hypodensity, the origin of which is controversial. Its clinical consequences are still under evaluation. Surrounding cerebral ischemia was suggested as its main etiology, but no experimental or clinical data currently supports this etiology. The hypodensity reflects the presence of cytotoxic and vasogenic edema secondary to prolonged contact between hemorrhage and adjacent brain tissue. This would mainly be due to local release of activated thrombin. However, other metabolites released from blood degradation products would also be involved. This edematous process is unique due to its early occurrence (as early as 2 hours), early maximum peak (24 hours), and regression over the next few days. In humans, no definitive proof exists that this edematous process of variable intensity is pathological. No specific treatment is currently available.


Introduction

L'hémorragie cérébrale spontanée est responsable d'une importante morbidité et mortalité qu'aucune forme de traitement n'a vraiment pu limiter à ce jour. Le volume de l'hémorragie et l'état clinique à l'admission sont les deux éléments pronostiques majeurs. Sur l'examen tomodensitométrique cette hémorragie est toujours entourée d'une zone d'hypodensité. Plus l'hémorragie est importante en volume et plus cette hypodensité est visible et étendue. On lui attribue un rôle pathogène. Possible indice de sévérité, cette lésion évolutive viendrait ajouter ses effets à ceux directement attribués aux phénomènes de destruction et de compression entraînés par l'hémorragie. Elle pourrait parfois expliquer certaines aggravations secondaires. Ce rôle supposé délétère de l'hypodensité autour de l'hémorragie justifierait, pour certains, l'indication d'une évacuation neurochirurgicale précoce des hémorragies cérébrales [6], [15], [16], [23]

L'origine de cette hypodensité reste controversée. Initialement elle se limite à un fin liseré visible tout autour de l'hémorragie. On l'explique par la rétraction du caillot qui s'entoure d'un liquide plasmatique [2]comme le ferait le plasma au dessus du sang coagulé sédimenté dans une éprouvette. Mais cette hypodensité évolue en quelques heures, ou bien en quelques jours. Dès la 24 e heure elle s'étend et entoure le foyer hémorragique d'une bande hypodense homogène de 1 à 2 centimètres. Parfois plus étendue, elle déborde alors vers la substance blanche adjacente, et peut même atteindre le cortex ipsilatéral. Pour expliquer ce phénomène, plusieurs hypothèses souvent intriquées sont avancées : conséquence d'une ischémie mécanique pour certains, nécrose tissulaire d'origine toxique pour d'autres, oedème cérébral enfin pour la majorité des auteurs. S'il s'agit d'un oedème cérébral, encore faut-il connaître son origine, toxique, ischémique, vasogénique lié à l'ouverture de la BHE (BHE) autour du foyer hémorragique.

À la lumière des données de la littérature expérimentale et clinique récente, nous tenterons de répondre aux trois questions que se pose le clinicien à propos de cette image d'hypodensité.

  • Quelle est l'origine et la nature de cette hypodensité limitée visible autour de l'hémorragie ?
  • Quel rôle pathogène immédiat ou retardé joue-t-elle ?
  • Peut-on lui opposer un traitement médical ou même doit-elle renforcer nos indications d'un traitement chirurgical ?

Historique

En 1980, Suzuki et Ebina [23]recherchaient des arguments physiopathologiques en faveur d'une évacuation chirurgicale précoce de l'hémorragie cérébrale avant la 6 e heure. Ils ont été les premiers à comparer chez l'animal les effets d'une injection intracérébrale de sang à ceux d'une injection d'un volume équivalent d'un mélange inerte de cire et d'huile. Leur idée était de séparer les phénomènes résultant de la présence d'une masse intracérébrale des conséquences d'un effet toxique local du sang coagulé. Ils décrivent autour du foyer hémorragique la constitution progressive d'une lésion parenchymateuse particulière. Elle est constituée d'une zone de nécrose immédiate, surmontée d'une zone d'hémorragies périvasculaires. Elle est elle-même entourée d'une zone qu'ils définissent d'un terme assez vague de status spongiosus. Ce terme connu des neuropathologistes se comprend parfaitement au vu des coupes histologiques qu'ils rapportent et qui montrent un aspect spongieux du tissu cérébral. Ils affirmaient qu'une telle lésion parenchymateuse apparaît dès la 6 e heure, double de surface en quelques heures, et garde encore un pouvoir d'extension au bout de 48 heures. Elle est pour eux indiscutablement liée à la présence du sang intraparenchymateux comme le démontre sa comparaison avec la lésion crée par l'injection de cire inerte. Dans ce cas, la réaction cérébrale lésionnelle est très limitée, porte sur quelques 2 à 5 millimètres, et est très faiblement évolutive. Ils concluent que la lésion autour de l'hémorragie n'est pas tant liée au volume injecté mais bien à la présence du sang dans le parenchyme cérébral. Ils tirent argument de leurs constatations pour recommander une évacuation très précoce de l'hémorragie.

L'idée d'une lésion en partie nécrotique et en partie évolutive entourant l'hémorragie cérébrale était née. La première explication donnée a été celle d'une lésion ischémique. C'est ce qu'ont exploré Kingman et al ., puis Sinar et al . [9], [22]Tous deux retrouvaient une chute du débit sanguin cérébral autour d'un ballonnet gonflé dans la substance blanche chez l'animal. Mais tous deux concluaient de manière identique : l'arrêt de la compression ne modifiait pas la lésion ischémique présente. Nehls et al . [18]complètent ces données et étudient chez le rat les conséquences d'une masse intracérébrale en utilisant le gonflement d'un ballonnet laissé dans le parenchyme cérébral 10 minutes pour un premier groupe d'animaux, et de 2 à 4 heures pour le deuxième groupe. Ils étudient le débit sanguin cérébral par injection de 14 C iodoantipyrine, le contenu en eau du cerveau, et le devenir neurologique de l'animal à la 24 e heure. Seule la compression prolongée provoque une modification importante du débit sanguin dans la région autour du ballonnet, du noyau caudé et du cortex du même côté. La récupération neurologique de ce groupe d'animaux est très faible : 4 seulement sur 16 ont récupéré après une compression prolongée, contre 11 sur 15 dans le premier groupe ayant subi une compression de 10 minutes. Les auteurs invoquent l'utilisation de ces effets bénéfiques pour défendre le principe d'une décompression précoce d'un hématome intracérébral. Depuis lors, ces données expérimentales sont utilisées pour étayer l'intérêt du traitement chirurgical des hémorragies cérébrales spontanées.

Études expérimentales

De nombreuses expérimentations animales se sont inspirées des travaux de Suzuki et Ebina. Elles sont surtout orientées vers la compréhension des mécanismes physiopathologiques, et la recherche d'une explication : ischémie périlésionnelle, oedème cérébral, ou toxicité propre du sang injecté dans le parenchyme cérébral.

Les modèles animaux

Chez l'animal, on peut facilement reproduire par injection intracérébrale stéréotaxique de sang autologue la situation clinique et anatomique d'une hémorragie cérébrale chez l'homme. Mais aucun modèle animal n'a permis à ce jour de reproduire le caractère spontané de l'accident hémorragique. Ces hémorragies expérimentales ont en règle générale un volume limité de façon à éviter une hypertension intracrânienne fatale. Trois procédés sont habituellement utilisés.

Le premier consiste en une injection intracérébrale d'un volume de sang autologue par ponction en condition stéréotaxique dans la région sous-corticale proche des noyaux gris centraux [12], [17], [24], [27], [30]. Le volume injecté, non létal, est proportionnel au volume cérébral total de l'animal choisi. Cette injection équivaut en volume à celle d'une hémorragie de 35 à 40 ml chez l'homme. Elle est de 3 à 5 ml chez le chien et de 25 à 50 ml chez le rat. Cette injection de sang autologue doit être lente pour éviter tout reflux le long du cathéter de ponction. Du sang total, des hématies concentrées, des hématies hémolysées, ou du plasma peuvent être injectés. Le groupe témoin reçoit une injection équivalente en volume de sérum salé.

Le deuxième procédé consiste à injecter, toujours dans le même site cérébral, une collagénase associée ou non à un activateur de la thrombolyse in situ [21]. Le volume de l'hémorragie n'est pas calibré, mais ce modèle s'approcherait mieux de la pathologie rencontrée chez l'homme en créant une hémorragie progressive.

Enfin, le troisième mode d'injection utilise la thrombine, élément essentiel de l'agression tissulaire [10], [11], [29]. Chez le rat, sur la base d'une concentration normale de 220 à 360U de thrombine pour 1 000 ml de plasma, environ 10U de thrombine dans un volume de 10 ml sont injectées, ce qui correspond au contenu en thrombine de 30 ml de plasma ou de 50 ml de sang autologue.

Les paramètres mesurés

Existe-t-il une ischémie périlésionnelle et si oui est-elle évolutive ? Existe-t-il un oedème périlésionnel évolutif et si oui de quelle nature est-t-il ? Vasogénique ou cytotoxique ? Existe-t-il une libération de substances toxiques actives sur le parenchyme cérébral à l'origine des phénomènes rencontrés ?

Pour répondre à ces questions, intriquées, on comprend que l'expérimentation animale sera complexe et étudiera simultanément le débit sanguin cérébral focal, le parenchyme autour de l'hémorragie, son ultrastructure, une analyse morphométrique de la zone d'oedème, son contenu en eau et ions sodium-potassium, et l'état de la BHE. Le tableau Iprésente quelques-unes des expérimentations animales les plus fréquentes. Malgré leur évidente difficulté, la grande majorité de ces travaux s'effectue chez le rat, avec une grande reproductibilité. Le volume de sang utilisé est faible, et par conséquent l'effet de masse sur le cerveau reste négligeable.

La mesure du débit sanguin cérébral s'effectue par autoradiographie ou par comptage isotopique soit à l'aide microsphères marquées ou à l'aide de 14 C iodoantypirine ou de 14 C iodoamphétamine. Les principaux métabolites cérébraux (ATP, phosphocréatine, glycogène, glucose, lactate) sont dosés pour mesurer le degré d'ischémie tissulaire.

La mesure du contenu en eau s'effectue par la méthode de comparaison du poids sec de matière cérébrale et le dosage de son contenu ionique.

La mesure de l'ouverture de la BHE s'effectue soit en étudiant l'espace de diffusion du bleu d'Evans, ou mieux celui de l'acide 3 H alpha amino-isobutirique ([ 3 H]AIB), ou encore celui de l'inuline 14 C.

L'étude morphologique du parenchyme cérébral autour de la lésion s'effectue par morphométrie de la zone translucide visible, ou plus rarement à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique [4].

Études cliniques

Les études cliniques ne sont pas nombreuses [3], [5], [7], [14], [19], [31]. Le tableau IIprésente les plus importantes. Elles intéressent un faible nombre de patients, présentant des hémorragies cérébrales d'un volume très variable allant au delà de 75 ml, mais n'étant pas menacés d'un risque vital immédiat. Elles concernent toutes la phase aiguë et la phase secondaire précoce, à partir de la 5 e heure et jusqu'à 3 jours après le début de l'ictus. L'étude des variations du débit sanguin cérébral périlésionnel est l'objectif principal de ces travaux cliniques.

Une ischémie périlésionnelle ?
Chez l'animal

La contribution d'une ischémie à la formation d'une hypodensité autour de l'hémorragie expérimentale reste controversée. Il a certes été démontré une chute du débit sanguin régional autour du foyer hémorragique. Le débit atteindrait un seuil voisin de 25 ml/min/100 g, mais cette réduction du débit serait vite résolutive en moins de trois heures [17]. D'autres études ont montré que le débit sanguin cérébral focal était régulièrement inférieur à 50 ml/min/100 g autour de l'hémorragie dès la phase initiale, mais qu'il retrouvait ses valeurs normales dans les quatre heures suivantes [27], [28]. On est très loin des conditions habituellement observées au cours de l'ischémie cérébrale expérimentale. Seule une chute du débit sanguin cérébral focal entre 15 et 20 ml/min/100 g conduit classiquement à une lésion ischémique [1]. Wagner et al . ont vérifié, en dosant l'ATP, la phosphocréatine et les lactates, qu'il n'y avait pas de témoins biologiques d'une chute du métabolisme énergétique [24]. De même, Qureshi et al . ont rapporté qu'il n'existe, 5 heures après l'injection de sang intracérébral, ni diminution du débit sanguin ni de modification du coefficient d'extraction d'oxygène ou de la consommation en oxygène autour du foyer hémorragique chez le chien [20]. Ils concluent à l'absence de zone de pénombre ischémique autour du foyer hémorragique. Tous ces résultats convergent et nous indiquent qu'il n'y a pas d'hypoperfusion critique et durable autour d'une hémorragie cérébrale expérimentale. On doit en conclure en disant que la lésion d'hypodensité entourant une hémorragie n'est pas associée à une ischémie cérébrale comme on a pu le prétendre ou le croire, tout au moins en présence d'une hémorragie de volume limité.

Chez l'homme

Mayer et al . [14]rapportaient en 1998 chez l'homme l'existence d'un foyer périlésionnel ischémique étudié au SPECT après injection de 99mTc-hexamethylpropylenamine oxime (HMPAO). Ils ont étudié chez 23 patients à la phase aiguë (+ 18 h) et la phase subaiguë (+ 72 h) le devenir du volume d'hypodensité autour de l'hémorragie cérébrale et du volume de la zone d'hypoperfusion. Ils constatent que le volume de l'hypodensité est proportionnel au volume de l'hémorragie. Entre les deux mesures, ils notent une augmentation d'environ 36 % du volume de l'hypodensité et une réduction de 55 % du volume initial de la zone d'hypoperfusion normalisée en trois jours. Dans tous les cas, cette zone hypodense visible au scanner et celle délimitée initialement par une hypoperfusion se recouvrent étroitement. L'extension ultérieure de la zone d'hypodensité est toujours corrélée au volume de l'hypoperfusion initiale. Les auteurs font l'hypothèse que seul le phénomène de reperfusion post-ischémique peut expliquer cette lésion durable.

On pourrait croire que ces résultats sont en contradiction avec les données expérimentales exposées plus haut. En fait ces constatations n'ont pas été confirmées par d'autres auteurs. Au contraire, Diringer et al . en 1998 ne retrouvaient chez 12 patients aucune preuve de lésion ischémique autour du foyer hémorragique [5]. Plus récemment, Zazulia et al . [31]vérifiaient au PET scan la diminution simultanée du débit sanguin cérébral focal et de la consommation en oxygène autour du foyer hémorragique chez 19 patients. Mais ils remarquent une absence d'augmentation du coefficient d'extraction d'oxygène, ce qui leur fait dire qu'il existe bien une zone d'hypoperfusion entourant l'hémorragie, mais qu'il n'y a aucune de preuve qu'elle s'accompagne d'une ischémie. En effet, dans des conditions normales, le débit sanguin cérébral est étroitement lié au taux de consommation de l'oxygène (CMRO 2 ) qui entraîne un coefficient d'extraction d'oxygène (OER) proportionnellement constant et uniforme dans tout le cerveau. En cas de réduction du débit sanguin cérébral et du maintien de la demande métabolique, l'OER devrait augmenter. Cette augmentation a toujours été retrouvée autour des foyers d'infarctus chez l'homme. Enfin, Powers et al . [19]étudient au PET scan les variations du débit sanguin cérébral chez 14 patients soumis à un test d'hypotension artérielle provoquée par injection de labétalol ou de nicardipine. Ils déclarent que, dans des conditions habituelles d'une hémorragie de petit ou de moyen volume, l'autorégulation du débit sanguin cérébral autour de la lésion est conservée pour des variations de 16 à 20 % de la pression artérielle systémique. Par conséquent, puisque l'autorégulation reste intacte, il est exclu qu'il puisse exister une ischémie dans la zone adjacente à l'hémorragie.

Un oedème périlésionnel ?
Origine de l'oedème

En fait, seule la présence prolongée du caillot de sang est à l'origine du développement d'un oedème périlésionnel en raison de la persistance de l'effet de masse sur le parenchyme alentour, mais aussi de l'activation des facteurs de la coagulation et de la libération de substances toxiques issues de la dissolution du caillot. Cette hypothèse complexe mécanique et biochimique a fait l'objet de plusieurs vérifications pour définir le rôle respectif des agents pathogènes présents.

Le rôle du coagulum sanguin

En 1998, Xi et al . [28]testaient chez le cochon puis chez le rat l'injection de sang total et de sang total hépariné. Seul le sang total provoque chez le cochon une réaction oedémateuse rapide et prolongée au moins jusqu'à 24 heures après l'injection. Chez le rat, également, seul le sang total non hépariné provoque une augmentation du contenu en eau et en sodium du cerveau ipsilatéral. Wagner et al . [26]ont testé une autre hypothèse chez le cochon en étudiant les effets d'une thrombolyse précoce suivie d'une aspiration du sang injecté. Après une injection de 2,5 ml de sang autologue effectuée dans la substance blanche, la présence d'un oedème est étudiée par une méthode morphométrique et la diffusion de bleu d'Evans. Dans un premier groupe d'animaux, une thrombolyse suivie d'une aspiration du caillot est effectuée à la 3 e heure après l'injection de sang. On ne constate alors aucun oedème ni aucune diffusion du colorant. Lorsque le caillot sanguin est au contraire laissé en place, on constate alors l'apparition progressive d'un oedème que confirme une augmentation du contenu en eau du cerveau de l'ordre de 10 %. Avec ce même modèle, Wagner et al . étudient dans le foyer périlésionnel la concentration en ATP, en phosphocréatine et en lactate. Ils confirment que, contrairement au processus entourant un infarctus expérimental, il n'y a pas ici de déficit énergétique périphérique immédiat susceptible d'expliquer l'origine de cet oedème secondaire. Seule la présence prolongée du caillot de sang serait pathogène. Mais avec cette seule expérience, les auteurs ne peuvent être éclairés sur la nature de cet oedème. Ils confirment seulement l'absence de processus ischémique et le rôle du coagulum sanguin. De fait, l'objectif principal de leur étude est autre : donner un argument supplémentaire en faveur de la chirurgie précoce de l'hémorragie cérébrale chez l'homme.

Le rôle des globules rouges

L'injection intracérébrale d'un concentré globulaire débarrassé du plasma (ultracentrifugation à 14 000 g pendant 2 minutes aboutissant à un hématocrite de 86 %) aboutit à la formation d'un oedème cérébral dans les 3 jours qui suivent l'injection [27]. Lorsque les hématies sont préalablement soumises à une hémolyse (concentré globulaire plongé dans l'azote liquide durant 5 minutes puis laissées dans de l'eau à température ambiante), l'oedème se forme en 24 heures seulement. Cette expérience a été renouvelée chez le rat en mesurant le contenu en eau et en sodium autour de l'hémorragie et en comparant les résultats obtenus après injection d'hématies hémolysées, intactes, ou de sérum salé. Le contenu en eau des noyaux gris centraux du côté de l'injection est significativement plus élevé lorsque les hématies étaient hémolysées (84,7 ± 0,2 % vs 78,7 ± 0.8 % pour les hématies hémolysées et 79,1 ± 0.3 % pour le sérum salé). Une augmentation parallèle et proportionnelle du contenu en sodium a également été retrouvée (659 ± 102 vs 200 ± 14 et 229 ± 19 microEq par gramme de matière sèche).

L'étude de la perméabilité de la BHE par diffusion de l'[ 3 H] AIB montre l'augmentation progressive de la diffusion du marqueur dès la 24 e heure après injection d'hématies lysées et seulement après la 72 e heure pour les hématies intactes. Ces études confirment le rôle joué par la libération du contenu globulaire consécutif à l'hémolyse provoquée (24 e heure) ou naturelle (à partir de la 72 e heure) dans la genèse de l'oedème et l'ouverture de la BHE.

Le rôle de l'hémoglobine

L'hémoglobine est le principal agent libéré par l'hémolyse du globule rouge. Vingt-quatre heures après l'injection intracérébrale de 30 ml d'hémoglobine chez le rat, on constate la présence d'un oedème visible, mesurable en morphométrie, et confirmé par l'augmentation du contenu en eau et en sodium [8]. D'autres substances comme l'hémine, la bilirubine ou le FeCl 2 , aussi contenues dans l'hématie ou libérées après son hémolyse aboutissent aux mêmes effets.

Le rôle de la thrombine

La thrombine engagée dans la cascade de la coagulation aurait un rôle toxique direct majeur. Lee et al . [10], [11]partent des constatations suivantes :

  • L'oedème cérébral périlésionnel est un processus évolutif développé progressivement à partir de la 24 e heure. Cet oedème reste important pendant 4 à 5 jours puis disparaît ;
  • La rupture de la BHE est plus précoce survenant entre la 4 e et la 12 e heure et pourrait expliquer l'origine de cette évolution de l'oedème dans le temps ;
  • Ni l'injection de plasma seul ni celle d'un volume identique d'hématies intactes ne produisent un oedème significatif. En revanche, l'injection de sang total entraîne un oedème. Son origine pourrait être double à la fois mécanique et toxique. En fait, pour ces auteurs, le rôle mécanique joué par le volume injecté est jugé négligeable : autour d'une injection de sérum salé ou de celle d'hématies intactes, la réaction cérébrale est faible et, dans les deux cas, d'égale intensité. Elle n'a rien de comparable avec celle que l'on obtient par l'injection de sang total.

Quelle est donc la réaction biochimique qui serait activée dans le sang après l'hémorragie et qui nécessiterait la présence combinée des hématies et du plasma ? À cette question, la seule réponse possible d'après les auteurs, est la mise en route des facteurs de la coagulation. Parmi eux, le rôle de la thrombine est essentiel. Pour démontrer qu'une substance comme la thrombine a un rôle neurotoxique, il faut d'abord montrer qu'elle est présente au sein du foyer lésionnel. Il faut ensuite prouver sa formation ou son activation au sein de la lésion cérébrale, et démontrer que son degré d'activation est corrélé à celui des dégâts constatés dans le cerveau. Enfin l'inhibition de sa formation ou de son activation doit empêcher ou atténuer l'importance des lésions cérébrales secondaires. La thrombine répond à ces trois critères.

On lui connaît un rôle toxique direct : lorsqu'elle est injectée dans le cerveau de rat dans une quantité équivalente à celle que contiendrait 50 ml de sang soit 10 U dans 10 ml de sérum salé, elle produit un oedème cérébral dans les loyaux gris centraux comparable à celui obtenu par injection de sang total.

Elle n'est pas directement présente, mais apparaît après activation de la coagulation, et son effet est proportionnel à son degré d'activation. Les auteurs démontrent que l'activation de la conversion de la prothrombine en thrombine par l'adjonction de prothrombinase au plasma injecté déclenche la formation d'un oedème cérébral, ce que confirment la mesure du contenu en eau et en sodium.

Enfin, l'adjonction d'hirudine, inhibiteur spécifique de la thrombine, réduit de plus de 60 % la formation de cet oedème.

Ainsi tout indique que l'activation de la cascade de la coagulation avec libération de thrombine durant la formation du caillot serait l'événement initial ou tout au moins un élément majeur à l'origine de l'oedème cérébral développé autour du foyer hémorragique [29]. Quelques questions restent toutefois soulevées.

D'où vient la thrombine ?

Elle provient principalement de l'activation de la prothrombine au sein du caillot. Elle pourrait être formée à partir d'autres protéines de dégradation du sang ou de la lyse cellulaire. La présence simultanée des facteurs d'inactivation de la thrombine comme l'antithrombine III, l'hirudine, ou encore la protéase nexin-1, qui serait spécifique du cerveau, empêche son action et limite l'apparition d'un oedème.

Quel est le délai d'apparition de la thrombine ?

Le temps de formation de la thrombine à partir du caillot présent dans le cerveau n'est pas connu. In vitro , la conversion prothrombine-thrombine se fait sur plusieurs heures. In vivo , d'autres composants provenant de la destruction globulaire ou même d'une lyse cellulaire pourraient accélérer sa formation, ou à l'inverse la retarder. Dans ce dernier cas, les processus de contrôle de la coagulation étant dépassés, la libération prolongée de thrombine permettrait de comprendre pourquoi l'oedème continue à se développer.

Quel est le rôle de la thrombine ?

La thrombine a de nombreuses autres fonctions en dehors du rôle qu'elle joue dans la conversion du fibrinogène en fibrine [11]. Elle est impliquée dans les processus de l'inflammation, de la migration des leucocytes, de l'agrégation plaquettaire, de l'adhésion cellulaire, de la libération de cytokines. Elle a aussi des propriétés vaso-actives favorisant la libération d'endothéline. Elle jouerait un rôle déterminant dans l'adhésion cellulaire au niveau de l'endothélium, et a été désignée comme le premier facteur d'ouverture de la BHE. Mais la thrombine seule ne pourrait jouer tous les rôles et a besoin d'autres facteurs activants [29]. Au total, la conjugaison de tous ces éléments activés conduit à prolonger ou compliquer l'événement initial, et à entretenir l'inflammation.

Nature de l'oedème
Les différents types d'oedème

Confirmer la présence de l'eau en excès dans le parenchyme autour d'une lésion ne suffit pas pour définir la variété de l'oedème. Rappelons brièvement que l'on distingue deux types d'oedème cérébral suivant que la BHE est intacte (oedème cytotoxique) ou rompue (oedème vasogénique) [30]. Dans le cas d'un oedème cytotoxique, l'excès d'eau est intracellulaire et correspond à une panne énergétique en ATP d'origine cytotoxique ou ischémique. Elle aboutit à la perte de la balance ionique entre le contenu intracellulaire et l'espace extracellulaire. Cet excès d'eau cellulaire s'accompagne d'une entrée excessive d'ions sodium et d'une sortie excessive d'ions potassium vers l'espace extracellulaire (échange de 3 ions sodium contre 2 ions potassium). Dans le cas d'un oedème vasogénique, il y a une rupture de la BHE. Les solutés plasmatiques envahissent l'espace extracellulaire. La composition du liquide en excès est proche de celle du plasma, c'est-à-dire forte en ions sodium et faible en ions potassium. Ainsi l'analyse de la composition ionique du contenu cellulaire et extracellulaire permet de connaître le mécanisme à l'origine de l'oedème. Cependant cette définition connaît des limites : un oedème résultant d'un excès d'osmolarité extracellulaire créée par autre chose qu'un excès d'ions (comme une augmentation de la pression oncotique par exemple) pourrait ne s'accompagner d'aucun déséquilibre ionique et n'apporter en fait qu'un excès d'eau extracellulaire. Enfin la propagation d'un oedème vasogénique peut se concevoir d'une zone où la BHE est rompue vers une zone intacte (principe de l'oedème hydrostatique).

L'oedème périlésionnel

Tout indique que l'oedème cérébral autour de la lésion hémorragique apparaît à la 2 e heure puis s'étend progressivement en 24 heures vers la substance blanche et le cortex. Initialement, cet oedème est riche en ions sodium et pauvre en ions potassium indiquant sa nature vasogénique [30]. Chez l'animal, cet oedème est maximal à la 24 e heure et augmente jusqu'au 4 e jour pour décroître par la suite. Cette évolution dans le temps ressemble beaucoup à celle de l'oedème entourant un foyer ischémique. En l'absence d'une ischémie prolongée, son mécanisme de formation pourrait connaître une séquence très différente. Dans sa phase initiale, l'hyperosmolarité des composants du sang expliquerait la constitution d'un excès d'eau par la seule hyperosmolarité présente. Puis l'ouverture de la BHE contribuerait à la présence d'un excès d'eau extracellulaire dont la composition se rapproche de celle du plasma, c'est-à-dire encore plus riche en sodium et en albumine et faible en potassium. Après la 24 e heure, la dégradation progressive du coagulum sanguin libérerait des substances toxiques dont la thrombine, ce qui conduirait à un oedème cytotoxique. Ceci expliquerait les modifications secondaires de la composition de l'oedème extracellulaire et la diminution du taux de potassium cellulaire qui ont été constatés.

Ainsi donc, à proximité de la lésion, l'oedème serait à la fois vasogénique et cytotoxique. En revanche, à distance du foyer hémorragique, l'oedème étendu vers des zones où la BHE est intacte serait d'origine hydrostatique. On peut comprendre que l'étendue de l'oedème soit proportionnelle au volume de l'hémorragie initiale si l'on tient compte de l'étendue de la surface de contact entre le caillot et le parenchyme cérébral, et du rôle joué par les osmoles du caillot sanguin. Mais il n'y a pas d'explication physiopathologique pour comprendre quel phénomène arrête la progression de l'oedème, et pourquoi la zone d'oedème périlésionnel est si variable d'un patient à l'autre.

Chez l'homme, la zone d'hypodensité persiste longtemps. Son volume apparent semble augmenter dans le temps au delà du sixième jour. Mais loin de la phase aiguë, l'interprétation concernant l'augmentation de l'hypodensité périlésionnelle doit tenir compte de la perte progressive de la densité de l'hémorragie (0,7 Unité Housfield par millimètre et par jour à partir de la périphérie de l'hémorragie).

L'oedème périlésionnel chez l'homme

Pour le clinicien, la signification de la présence d'une hypodensité autour de la lésion hémorragique est double. Sans preuves, nous lui attribuons une valeur de témoin de la souffrance parenchymateuse estimée proportionnelle à l'étendue de l'oedème (figure 1). Sans preuves, nous lui attribuons aussi un rôle pathogène actif dans la genèse de l'hypertension intracrânienne (figure 2etfigure 3). Dans la réalité, qu'en est-il ?

Aucune preuve directe ou indirecte n'a pu être faite pour attribuer avec certitude un rôle pathogène direct à l'oedème périlésionnel, ou témoigner de son influence sur l'évolution clinique immédiate et le devenir ultérieur du patient [3], [31].

Aucune thérapeutique chez l'homme tels les corticoïdes n'a pu à ce jour démontrer son efficacité à limiter l'installation d'un oedème facilement observable autour de l'hémorragie sur le scanner ou sur une séquence T2 à l'IRM [3];

Aucune preuve directe ou indirecte n'a pu confirmer que cet oedème puisse être responsable chez l'homme d'une aggravation secondaire. Bien au contraire, aujourd'hui la preuve est faite du rôle joué par la progression de l'hémorragie initiale responsable de ces aggravations précoces [2], [13];

Pourtant, l'étude de Gebel et al . [7]nous livre une information surprenante : le volume relatif de l'oedème périlésionnel rapporté au volume de l'hémorragie aurait une forte valeur prédictive du devenir. Ainsi, chez les patients présentant une hémorragie supratentorielle sans inondation ventriculaire associée, cet index mesuré à la 24 e heure serait paradoxalement le meilleur critère pour annoncer un devenir favorable à trois mois. La valeur absolue de l'oedème cérébral n'aurait, en revanche, aucune valeur pronostique. Dans cette étude, aucun des critères analysés ne pouvait cependant prédire le risque de mortalité.

Conclusions

Les modèles animaux de l'hémorragie cérébrale sont complexes et par conséquent peuvent être fragiles. Ils reproduisent bien la situation clinique sur le versant de la réponse tissulaire à l'agression hémorragique. Ils ne reproduisent cependant pas l'effet d'une l'hypertension intracrânienne durable. Ils permettent seulement d'étudier des paramètres complexes utiles à notre compréhension de la physiopathologie. On peut regretter que ces résultats expérimentaux ne soient issus que d'un seul courant de pensée car deux laboratoires seulement se sont engagés dans ces recherches depuis plusieurs années et nombre de leurs chercheurs sont communs. Mais qui aujourd'hui oserait entreprendre une étude expérimentale d'un tel degré de complexité sans entrevoir un objectif thérapeutique ?

Toutes les études expérimentales et cliniques sont concordantes : l'ischémie initiale n'a qu'un rôle négligeable dans la genèse de l'oedème cérébral périlésionnel de l'hémorragie cérébrale.

Toutes les études expérimentales confirment l'apparition précoce d'un oedème cérébral dès la 24 e heure, son degré d'extension proportionnel au volume de l'hémorragie initiale, son évolution sur 4 à 5 jours suivie de sa résolution.

L'agent responsable de l'oedème serait principalement la thrombine présente dans le caillot sanguin et libérée par l'activation de la cascade de coagulation. Cependant d'autres substances issues de la lyse des hématies ou de l'agression tissulaire seraient aussi actives. La présence constante des facteurs de l'inflammation dans le parenchyme cérébral autour du foyer hémorragique explique l'orientation actuelle des travaux expérimentaux à la recherche d'une prévention médicamenteuse.

Rien dans les études expérimentales ou clinique ne permet d'affirmer que cet oedème cérébral joue un rôle pathogène qui pourrait expliquer l'aggravation secondaire fréquente chez les patients ou leur devenir médiocre. Rien ne permet à ce jour de dire que l'ablation précoce du séquestre hémorragique aurait une action bénéfique sur le foyer hypodense entourant l'hémorragie, et qu'elle pourrait modifier le devenir fonctionnel du patient.

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