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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 37, N° 8S1  - décembre 2008
pp. 356-364
Doi : JGYN-12-2008-37-8-S-0368-2315-101019-200810563
PRISE EN CHARGE DES MÉNOMÉTRORRAGIES

Métrorragies sous contraceptifs : attitude thérapeutique
Treatment of metrorrhagia, breakthrough bleeding and spotting under contraceptives
 

Anne Gompel
[1] Hôtel-Dieu, APHP, unité de gynécologie endocrinienne, 1, place du Parvis Notre-Dame, 75181, Paris, cedex 4, France.
[2] Université Paris-Descartes, Inserm UMRS 893, Paris, France.

Tirés à part :

[3] 

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Les troubles hémorragiques et les troubles du cycle sous contraceptifs exposent à une compliance diminuée. Ils sont donc à prendre en compte. Il semble que tous les estroprogestatifs exposent au risque de métrorragies et qu’on ne puisse éditer de recommandations en faveur d’une conduite stéréotypée. Il faut essayer de comprendre le mécanisme de saignement et réadapter la contraception après avoir éliminé une cause organique ou des problèmes de compliance. D’une manière générale les produits plus dosés en estrogènes (et en progestatifs) sont moins pourvoyeurs de saignements intempestifs. Les contraceptions progestatives exposent aussi à un risque de saignements intempestifs pour lesquels l’adjonction d’estrogènes si elle est possible peut améliorer les signes. Le stérilet au norgestrel peut permettre de diminuer les ménorragies mais expose aussi à un risque de saignement. Il n’y a donc pas de solutions univoques.

Abstract

Breakthrough bleeding and spotting are common side effects of contraceptives. These side effects may decrease the compliance and thus it is important to try to alleviate them. All the combined estrogen progestin contraceptives may be associated with abnormal bleeding. It is important to try to understand the mechanisms of these troubles and readapt the composition of the pill. It is difficult to edict recommendations to be used systematically but generally higher estrogens (and progestogens) containing pills are less associated with bleeding. Progestins also are associated with bleeding problems and the combination of estrogens may help if they are possible. Mirena can help in women with menorraghia but still breakthrough bleeding and spotting may occur. There is not one answer and the solution has to be found for each woman sometimes empirically.


Mots clés : Estrogènes , Progestatifs , Norstéroïdes , Pregnanes , Norpregnanes , SIU , Mirena®

Keywords: Oral contraceptives , Minipill , Progestin only pill , Progestin IUD/Mirena®


Méthodologie

Medline, Google search et Scopus.

Introduction

Les troubles du cycle, ménométrorragies et spotting sous contraceptifs, sont relativement fréquents, dépendent du type de contraception utilisé et sont un facteur majeur de non compliance. De plus ils ne sont pas toujours faciles à résoudre. Et ceci malgré le fait que les contraceptifs oraux peuvent être aussi employés avec succès chez des femmes qui ont spontanément ce type de troubles.

Quel que soit le contexte des ménométrorragies, une cause organique doit être systématiquement éliminée avant de mettre en cause soit une anomalie sous-jacente de la coagulation soit l’équilibre hormonal de la contraception prescrite. Ceci implique (sauf pour des premières règles hémorragiques dans le cadre de maladie de Willebrand ou de Glanzmann) d’éliminer une infection [1] ou par une échographie éventuellement complétée par une hystéroscopie une pathologie utérine (myome, adénomyose, pathologie endométriale y compris polype) ou ovarienne (kyste fonctionnel ou organique). Une grossesse compliquée doit aussi être éliminée compte tenu des oublis possibles de pilule ou pour n’importe quelle contraception.

Les estrogènes et la progestérone ont une action sur la vascularisation endométriale. Les estrogènes développent les artérioles et les capillaires en première phase de cycle. La progestérone a aussi une action importante en induisant le développement des artérioles spiralées et des capillaires. De plus le stroma décidualisé synthétise sous l’action de la progestérone des facteurs hémostatiques qui contribuent à maintenir l’intégrité vasculaire et s’opposent à la libération de différentes protéases dont des métalloprotéases (MMP et leur inhibiteurs, TIMP) impliquées dans la survenue de la desquamation menstruelle en fin de cycle, au moment de l’involution du corps jaune. Les estrogènes sont aussi impliqués dans le contrôle de transcription de gènes contrôlant la vasodilatation et l’eutrophie des vaisseaux. Les progestatifs de synthèse peuvent avoir une action différente en fragilisant les capillaires et en étant angiogénétiques de manière aberrante. Un autre acteur qui contribue au contrôle de la composante vasculaire est l’existence des lymphocytes NK qui pénètrent dans l’endomètre en fin de cycle mais sont aussi des cibles des progestatifs. Ils sont susceptibles de relarguer des facteurs vasculotropes qui contribuent à fragiliser les vaisseaux endométriaux. Il semble bien que les saignements liés à l’utilisation des contraceptions progestatives soient au moins en partie liés à une fragilité vasculaire, elle-même secondaire à des anomalies de sécrétion locale du fait de la présence du progestatif de différentes MMP, mais aussi peut-être à une angiogénèse anormale et mal contrôlée Cette élévation de MMP ne s’accompagne pas d’une élévation de leurs inhibiteurs [2] [3] [4] [5].

L’effet endométrial des produits contraceptifs va donc dépendre du ratio estrogène/progestatif/androgène au niveau endométrial, de variations importantes de secrétions estrogéniques qui peuvent entraîner des saignements lors de leur décroissance. De plus, le type de progestatif utilisé influera aussi l’état vasculaire endométrial.

Estroprogestatifs
Par voie orale, patch ou anneau

La composition des estroprogestatifs oraux varie (Tableau 1) en fonction d’une part du contenu en estrogène de synthèse, l’ethinyl estradiol dont la posologie varie de 50 µg à 15 µg/comprimé et du progestatif associé. Le patch commercialisé en France délivre 20 µg d’EE/jour et 150 µg de Norelgestromin. L’anneau vaginal délivre 15 µg d’EE et 120 µg d’étonogestrel.

Les progestatifs de synthèse appartiennent à plusieurs groupes, dérivés de synthèse de la progestérone : les dérivés de la normethyltestosterone, les dérivés pregnanes, les norpregnanes et les molécules à part comme la drospirénone, dérivé de la spironolactone.

Leurs propriétés varient en fonction de la structure de ces molécules. Ce sont des composés à action mixte susceptibles de se lier outre au récepteur de la progestérone à celui des estrogènes (norstéroïdes), des glucocorticoïdes (la plupart), des minéralocorticoïdes (action agoniste ou antagoniste) et des androgènes (action agoniste ou antagoniste). Ces propriétés peuvent expliquer une action différente des associations estroprogestatives sur les saignements intercurrents au cours des contraceptions.

Les dérivés de la normethyltestostérone ont des propriétés androgéniques, glucocorticoïdes et estrogéniques. Il en existe trois groupes : la première génération, dérivés de la norethistérone, la deuxième génération, norgestrel et lévonorgestrel, et ceux de troisième génération, désogestrel et son dérivé actif 3céto désogestrel ou étonogestrel, gestodène et norgestimate. Les dérivés de la 17hydroxy progestérone sont plus polymorphes. L’acétate de médroxyprogestérone est particulier car il est très glucocorticoïde et a des propriétés androgéniques. L’acétate de cyprotérone (CPA) est un puissant antiandrogène alors que l’acétate de chlormadinone (CMA), suggéré avoir un effet antiandrogène in vitro, ne l’est pas in vivo. Aucun des pregnanes n’a de propriétés androgéniques. Ils sont un peu glucocorticoïdes sans doute de manière variable en fonction des patientes.

Les norpregnanes sont dérivés des précédents et sont réputés non androgéniques et relativement sélectifs du récepteur de la progestérone. Cependant en utilisation clinique ils peuvent développer des propriétés androgéniques chez certaines femmes.

La spironolactone et son dérivé, la drospirénone, sont particulières par leur propriété antiminéralocorticoïde. Elles n’ont pas d’activité estrogénique et sont faiblement antiandrogènes.

L’EE peut être associé au progestatif de manière monophasique (même composition pour tous les comprimés), biphasique ou triphasique (composition variant en fonction de la semaine de prise). Ces variations de composition ont été proposées pour améliorer le contrôle du cycle.

Les conséquences sur l’hémostase endométriale de ces molécules dépendent de leurs propriétés et des doses administrées de progestatifs et d’EE, probablement du métabolisme systémique qui peut être variable d’une femme à l’autre, ou d’un jour à l’autre (absorption digestive, cycle entéro-hépatique), d’interactions médicamenteuses possibles [5].

Données des études sur les saignements sous pilule

  • Comparaison des pilules en fonction du progestatif et du type d’administration : une revue Cochrane de 2004 a analysé la littérature sur la tolérance clinique et l’efficacité contraceptive des préparations en fonction du type de progestatif [6]. Seuls les essais randomisés ont été retenus soit 22 ; les progestatifs norstéroïdes de première génération ont été la noréthistérone (NET) ou la norethindrone. Les progestatifs de troisième génération surtout le gestodène (GSD) et le desogestrel (DSG). Une seule étude a comparé le norgestimate et le gestodène. Les comparaisons ont aussi été faites en fonction de la formule mono et triphasique. Les comparaisons première génération versus seconde ont montré une meilleure tolérance en ce qui concerne les saignements des composés contenant du norgestrel (NG) qu’ils soient mono ou triphasiques : monophasique RR : 0,69 ; 95 % CI : 0,52-0,91) et triphasiques (RR : 0,61 ; 95 % CI : 0,43-0,85). Il n’y avait pas de différence entre NET et DSG mono ou triphasique. Deux essais ont comparé GSD versus NG et un a trouvé un meilleur contrôle du cycle sous GSD. Un seul essai a permis de comparer un progestatif de troisième génération avec la NET montrant moins de spotting dans le groupe traité par GSD. La comparaison GSD versus norgestimate, GSD versus DSG et DSG versus drospirénone (DRSP) n’a pas montré de différence.
  • Une autre revue Cochrane a comparé la tolérance clinique et l’efficacité des préparations monophasiques et triphasiques. Elle conclut qu’il n’y a pas de différence significative permettant d’affirmer que les préparations triphasiques ont une meilleure tolérance mais qu’il faudrait des essais supplémentaires pour être certain qu’il n’y ait pas de différence [7]. De manière équivalente une revue Cochrane a comparé les études ayant randomisé entre préparations bi et triphasiques [8]. Seulement deux études ont été retenues. L’une a comparé des préparations au levonorgestrel et conclut à l’absence de différence alors qu’une autre étude a comparé une préparation au NG et à la norethindrone, celle-ci étant biphasique et moins bien tolérée que celle qui contient du NG et était triphasique. La tolérance de cette dernière préparation était meilleure suggérant que le NG serait mieux supporté que la norethindrone.

Il existe donc assez peu de différence entre ces différents types de pilules contraceptives [9] mais il est intéressant malgré tout de noter que les taux d’arrêt signalés dans les revues Cochrane sont entre 8 % et 18 % à 6 mois et 25,5 % et 28,7 % à un an ou plus ce qui est assez élevé et ceci dû dans la majorité des cas à un contrôle du cycle imparfait. Il semble que globalement, en ce qui concerne les saignements, les contraceptifs contenant des progestatifs de troisième génération sont mieux tolérés que ceux contenant des progestatifs de seconde génération qui le sont mieux que ceux de première.

Quelques études randomisées ont analysé d’autres types de pilules.

  • Progestatifs non norstéroïdes : une étude randomisée a comparé 30 µg d’EE + acétate de chlormadinone (CMA) versus 30 µg + DRSP 6 mois chez 80 versus 82 jeunes filles entre 14-19 ans. L’incidence de saignements intermenstruels : CMA/DRSP : 38 et 41 % à l’entrée, 27 % et 18 % à 3 mois et 23 et 11,5 % à 6 mois suggérant un taux moindre de saignements avec le CMA [10]. Il n’y a pas d’étude randomisée autre sur le CMA.
  • Pilules continues : une autre étude randomisée en comparant des préparations à 20 et 30 µg monophasiques mais continues (180 j) associant soit du NG soit du NETA conclut que la tolérance du NETA est meilleure que celle du NG [11].

La comparaison des pilules continues versus cycliques montre qu’il y a moins de saignements abondants mais plus de métrorragies avec les pilules continues [12]. C’est également ce que retrouve la revue Cochrane [13]. Ainsi dans l’étude de Legro et al. [12], ayant randomisé 62 femmes entre une administration continue ou cyclique de 20 µg d’EE et 1 mg d’acétate de norethindrone, suivies 168 jours, le nombre de jours de saignements était équivalent entre le groupe ayant une pilule cyclique et le groupe en ayant une continue : moyenne de jours de saignements : 35,1 j (SD 15,8) versus continue 31,5 j (21,8). Les auteurs ont cependant observé une diminution significative des saignements moyens et importants au cours de la contraception prise en continue : moyenne 11,0 j (SD 8,5) versus continue 5,2 j (6,8). Enfin les saignements diminuent avec le temps mais plus avec l’administration séquentielle que continue [12]. De manière analogue, 32 femmes ont été traitées 168 j par 20 µg d’EE et 0,1 mg LNG. Le nombre de jours de saignements et spotting dans le groupe cyclique était de 34,9 (SD : 16,9) et de 25,9 (SD : 29,2) dans le groupe continu (p = 0,33). Cependant le nombre de jours où les femmes étaient obligées de se garnir était significativement plus faible sous pilule continue que cyclique 18,4 j versus 33,8 (p = 0,01) soit en moyenne 2 jours de moins par cycle [14].

Enfin il semble que d’une manière générale les pilules plus dosées fassent moins saigner que les pilules moins dosées, à la fois en estrogènes et en progestatifs.

Saignements avec patch et anneau

Une revue Cochrane a analysé les données de trois études comparant patch et contraceptif oral et 8 études pour anneau vaginal et contraceptifs oraux [15]. L’occurrence de saignements est proche parfois meilleure de celle observée avec les contraceptifs oraux (anneau). Certaines études montrent cependant un contrôle du cycle un peu moins bon au début du traitement. Cependant les comparatifs ont toujours été des pilules à 15 ou 20 µg dont il semble qu’elles aient un contrôle du cycle un peu moins bon que les plus dosées.

Interprétation : il n’y a pas de preuves solides d’une meilleure tolérance d’une préparation donnée par rapport à une autre. D’une manière générale les saignements diminuent en fréquence avec le temps d’utilisation. Il faut le plus souvent conseiller d’attendre deux ou trois mois avant de modifier la prescription de pilule en cas de métrorragies intercurrentes sans explication organique. Dans le cas où les saignements ne s’amendent pas il est conseillé de changer de produit.

Pilules microprogestatives (Tableau 2)

Les microprogestatifs sont administrés à très faibles doses. Il en existe différents types : progestatifs de 1re, 2e et 3e générations. Les deux premiers types sont assez peu antigonadotropes alors que l’étonogestrel contenu dans la dernière née l’est davantage. Ceci a permis d’en accroître l’efficacité contraceptive mais pas d’en améliorer la tolérance clinique et en particulier pas les métrorragies et spottings. En effet, à ces posologies, ces contraceptifs sont partiellement antigonadotropes. Leurs effets endométriaux vont dépendre du progestatif utilisé, des taux d’estrogènes endogènes persistants. Ceux-ci peuvent être très variables de l’hypoestrogénie à une sécrétion importante d’estrogènes. Ceci suggère qu’il peut y avoir des saignements de mécanismes différents, par déficit relatif en estrogène favorisant une action prédominante des progestatifs sur les vaisseaux et le contrôle local de l’hémostase, ou bien hyperestrogénie liée à un développement folliculaire important qui saignera à un moment donné soit par dystrophie endométriale soit lors de la chute du taux d’estrogènes.

Une étude randomisée a comparé étonogestrel et norgestrel sur la tolérance clinique et a montré plus de saignements avec l’étonogestrel [16].

Implant contraceptif

En France, un implant contenant de l’étonogestrel a été seul commercialisé. Il a été comparé dans les études de développement au Norplant® qui est le plus ancien connu et à base de NG. Une revue Cochrane a analysé la tolérance des implants [17]. Il y est conclu que les effets secondaires les plus importants sont les saignements. Dans la comparaison Implanon® versus Norplant®, il est observé plus de saignements les deux premières années et moins après [17]. De même avec le Norplant®, l’intensité des troubles hémorragiques diminue avec le temps [18]. Il n’y a aucune étude comparant les contraceptifs oraux et les implants. Par ailleurs une abondante littérature a étudié les mécanismes des saignements endométriaux sous Norplant® [2], [19] [20] [21]. Une étude a confirmé que les saignements étaient plutôt associés avec des taux bas d’estradiol et moins fréquents pendant une phase lutéale éventuelle [22].

Dispositif intra-utérin au levonorgestrel

C’est un DIU qui délivre une faible quantité de norgestrel mais qui du fait des concentrations locales de progestatif atrophie l’endomètre. Il est recommandé dans les troubles hémorragiques (voir article de E. de Raucourt) et semble supérieur à la NET dans le traitement des métrorragies [23]. Cependant il peut lui aussi être associé à des métrorragies et spotting dont l’intensité décroît avec le temps [18]. Lors d’une utilisation prolongée, la proportion d’aménorrhée augmente : ainsi dans une étude d’observation prolongée ayant atteint 12 ans, à la fin des premiers 5 ans il y avait 26 % d’aménorrhée, 4 % de saignements irréguliers, et 70 % de cycles normaux, les 5 ans suivants, 60 % d’aménorrhée mais 8,5 % des femmes sont devenues ménopausées [24]. Les saignements initiaux et les saignements à 5 ans sont plus faibles qu’avec un DIU au cuivre : 20,9 % versus 13,7 % et 5 ans encore après : 4 % [25].

Attitudes thérapeutiques (Fig. 1, Fig. 2)
Cause organique

Avant de proposer une attitude thérapeutique spécifique, il est important d’éliminer une cause organique : infection, polype, myome sous-muqueux, polype/hyperplasie endométriale, adénomyose, kyste ovarien, et de bien interroger les femmes sur un oubli de contraceptif oral qui est une cause fréquente de saignement rapporté par la plupart des auteurs pouvant d’ailleurs être associé à une grossesse compliquée. Une autre cause possible est l’interaction avec le tabac. Une étude ayant analysé 16 506 cycles chez 2 956 femmes sous contraceptifs oraux a montré que la fréquence de spotting ou de métrorragies était supérieure chez les femmes qui fumaient (47 % de saignements en plus chez les fumeuses), avec une consommation de plus de 15 cigarettes/j, 3 fois plus de saignements comparé aux non fumeuses [26].

Interaction médicamenteuse

Une autre possibilité est celle d’interaction médicamenteuse pour expliquer des saignements intercurrents avec tous les types de contraception hormonale (oral, implant, patch et anneau). Les inducteurs enzymatiques sont à prendre systématiquement en compte et l’interaction doit être prévue. Un produit peut-être moins connu est le millepertuis dont l’effet est aussi d’être inducteur enzymatique et peut donc interférer avec les contraceptifs hormonaux et qui est donc contre-indiqué [27] [28]. Outre les inducteurs enzymatiques, il faut rechercher la prise d’antibiotiques. Une revue assez exhaustive ayant analysé 199 publications a conclu que, en dehors de la Rifampicine qui est un puissant inducteur enzymatique, il pouvait y avoir de faibles interactions avec les antibiotiques, tout particulièrement les dérivés de la pénicilline et les cyclines [29]. L’effet est lié à l’interaction avec le cycle entéro-hépatique de l’EE et concerne les femmes qui ont un taux relativement faible d’EE lié soit à une absorption diminuée soit à une 2- hydroxylation faible soit à un taux élevé de conjugaison hépatique. Il est en effet connu que le taux plasmatique des stéroïdes de synthèse varie beaucoup (1 à 10 au moins) dans le plasma des femmes pouvant expliquer une efficacité variable et une tolérance variable de la contraception orale. Les progestatifs eux ne subissent pas de cycle entéro-hépatique à l’exception du norgestrel et sont donc moins sujets à des variations d’absorption [29]. Étant donné que l’on ne connaît pas à l’heure actuelle les constantes cinétiques de l’EE chez une femme donnée, il est donc recommandé de prévenir les femmes pendant la durée de l’antibiothérapie d’une baisse possible de l’efficacité (risque minime évalué à < 3 % [29]) et de survenue possible de métrorragies.

Attitude préconisée devant des saignements sous pilule et traitements associés proposés pour améliorer les saignements sous estroprogestatifs (Fig.1)

Il n’existe pas d’essais ayant évalué différentes stratégies lors des saignements sous pilules. L’efficacité des antifibrinolytiques ou des AINS est vraisemblable mais n’a pas été spécifiquement étudiée. Les antifibrinolytiques sont particulièrement indiqués pour faire cesser une hémorragie importante mais ne sont sans doute pas à recommander de manière récurrente (risque de thromboses en cas d’utilisation prolongée).

Les recommandations du niveau de l’avis d’expert (expérience personnelle et partagée) sont, en fonction des données que nous avons rappelées plus haut, après avoir éliminé une cause organique ou un oubli de comprimé, de modifier le type d’association : conseiller une association plus estrogénique dans un premier temps est le plus logique, un produit plus antigonadotrope s’il existe des arguments pour un effet antigonadotrope incomplet (kyste fonctionnel), éventuellement proposer une administration continue en cas de ménorragies (mais pas de métrorragies). Après plusieurs essais infructueux en ayant changé de produit, il faut envisager un autre mode contraceptif.

Traitements associés proposés pour améliorer les saignements sous progestatifs seuls (Fig. 2)

Une revue Cochrane a étudié les essais d’intervention thérapeutique pour améliorer les saignements sous contraception progestative seule [30]. Ces contraceptions sont soit les implants soit un progestatif injectable (l’acétate de medroxyprogestérone (MPA) non utilisé en France) soit les microprogestatifs. 11 ont concerné le Norplant® (non commercialisé en France mais assez proche d’Implanon®), 1 Implanon®, 8 le MPA® injectable et 3 un microprogestatif. Les produits testés ont été variés. Le problème de ces études est que souvent la durée d’évaluation du traitement est brève sauf dans 7 essais sur 23 analysés sur une durée de plus de 6 mois.

  • Microprogestatifs : rappelons que ce type de contraception est réservé aux femmes ayant des contre-indications métaboliques ou vasculaires à une contraception estroprogestative.
    • Une toute petite étude (12 femmes) a analysé l’association de 50 µg d’EE + 300 µg de norethisterone 7 j [31]. Cette étude ne permet pas de conseiller une utilisation d’estrogène compte tenu de son schéma qui revient à associer une pilule estroprogestative au microprogestatif !
    • Une étude a utilisé un antiprogestatif, l’ORG 31 710 non commercialisé [32] une fois par mois tous les 28 jours avec une tendance non significative à l’amélioration des saignements d’après l’analyse Cochrane [30].
    • Enfin une étude française randomisée versus placebo a observé un bénéfice en utilisant un veinotonique 20 J/mois (Cyclo 3®) pendant trois mois [33].
  • Implants : comme avec le Norplant®, il a été montré que les femmes qui saignaient sous Implanon® avaient des taux d’estradiol plasmatique plus bas que celles qui ne saignaient pas [34]. Plusieurs auteurs ont conduit des études pour évaluer l’effet d’un traitement associé par différents types de molécules pour traiter les métrorragies avec le Norplant® que nous rapportons car il n’y a qu’une étude avec Implanon® et que les effets secondaires et leurs mécanismes en sont proches.
    • Estrogènes et estroprogestatif : quatre études ont été conduites en traitement des épisodes de saignements avec une efficacité partielle sur les saignements, une tolérance globale diminuée sous traitement hormonal associé. Un essai a utilisé un patch d’estradiol à 100 µg pendant 6 semaines : 23 femmes ayant reçu l’estradiol par patch et 13 un patch placebo ont eu leurs saignements améliorés ce qui n’était pas significatif dû à la taille de l’échantillon [35]. De même l’administration de 50 µg/j d’EE et de manière moins efficace 30 µg de NG x 2/j réduisent la durée des saignements [36]. La même étude trouve une efficacité encore moins bonne d’un AINS [36]. Une autre étude randomisée a comparé EE et 30 µg EE + 150 µg levonorgestrel pendant 21 jours. L’EE a réduit, en 21 j, le nombre de jours de saignements et dans les 90 j les 2 traitements ont réduit le nombre de jours de saignements sans réduire le nombre d’épisodes [37]. Enfin un essai randomisé a inclus 145 femmes randomisées entre placebo, 50 µg d’EE/j 20 j et 50 µg d’EE + 250 µg de levonogestrel. L’efficacité du contraceptif oral était meilleure que celle de l’EE seul qui était cependant significativement supérieur au placebo [38]. Dans l’ensemble de ces essais, la tolérance était moyenne avec notamment plus de troubles digestifs que dans le groupe placebo et un risque d’arrêt de la méthode plus élevé [38].
    • Microprogestatif : une petite étude randomisée à regardé l’association pendant 20 j de 30 µg de NG au Norplant® pour stopper les saignements prolongés de plus de 8 j : les auteurs ont noté une efficacité sur le nombre de jours de saignements et de spotting lors de l’utilisation à la demande du NG [36]. Un peu plus de femmes dans le groupe recevant le NG ont arrêté la méthode contraceptive que dans le groupe placebo.
    • Un antiprogestatif : les résultats sont encore préliminaires mais peut-être une voie d’avenir qui demande à être affinée en termes d’utilisation, d’efficacité et de sécurité d’emploi.

Traitement des saignements sous Implanon® : mifépristone 25 mg × 2 un jour ; pas de différence avec le placebo [39]. En revanche sous mifépristone + 20 µg d’EE 4 j, les auteurs rapportent significativement moins de saignements que dans le groupe placebo de même avec la doxycycline 100 mg × 2/j 5 j [39]. Cependant la mifépristone n’a pas d’AMM dans cette indication.

Traitement des saignements sous Norplant® : administration de mifépristone 25 mg × 2 un jour au 3e jour de saignement ; amélioration à 6 mois pas à 3 mois [40].

Prophylaxie des saignements sous Norplant® : mifépristone 100 mg × 2, 2 fois à 30 jours d’intervalle débuté au moment de la pose du Norplant®. Il y avait moins de métrorragies chez les femmes sous mifépristone pendant les 180 jours suivants mais l’effet est épuisé à 6 mois. Une grossesse est signalée dans le groupe mifépristone [41].

  • AINS : trois études ont étudié l’effet de l’ibuprofène (800 mg/3/j × 5 j) ou acide méfénamique (500 mg × 2/j 5j) ou 80 mg d’aspirine/j 10 j sur les épisodes de saignements [42]. Les AINS mais pas l’aspirine ont été efficaces significativement pour réduire le nombre de jours de saignements et l’abondance mais pas chez toutes les femmes.
  • Antifibrinolytiques : une seule étude randomisée est disponible et a observé une amélioration des saignements sous traitement mais curieusement une augmentation du nombre de jours de saignements ultérieurs/au placebo [43].
  • Tamoxifène : une étude de 100 femmes randomisées a étudié l’efficacité de l’association au Norplant de 20 mg/j de Tamoxifène 10 j en traitement des métrorragies (suivi 3 mois) avec une relative bonne efficacité [44]. On peut s’interroger sur le rationnel de cette indication en raison du risque thrombotique et de cancer de l’endomètre du Tamoxifène et de toute façon il n’y a pas d’AMM dans cette indication.

Des résultats assez analogues sont aussi observés avec des essais similaires chez les femmes saignant sous MPA injectable [30].

Contraception par progestatifs pregnanes et norpregnanes

En France 700 000 femmes utilisent une contraception par progestatifs seuls. Ces produits sont prescrits hors AMM. Il est habituel de prescrire l’acétate de nomégestrol associé à de l’estradiol ce qui en améliore la tolérance clinique et peut en diminuer les saignements associés. Il est aussi habituel d’associer l’estradiol à l’acétate de cyprotérone, en dehors de contre-indication, utilisé hors AMM dans la contraception des femmes à risque métabolique ou thrombotique nécessitant l’emploi d’un produit très antigonadotrope ou ayant des signes cliniques d’hyperandrogénie [45]. Dans cette dernière indication cependant on préfère en première ligne une contraception par acétate de chlormadinone qui ne nécessite pas d’associer une substitution œstrogénique dans la grande majorité des cas en raison d’un effet antigonadotrope plus incomplet. Dans notre expérience, la survenue de métrorragies/spotting peut être partiellement améliorée soit en administrant un estrogène à dose substitutive soit en réduisant d’un jour la durée d’administration du produit ou en augmentant d’un jour la fenêtre d’interruption (8 j au lieu de 7). Cependant certaines femmes ne seront pas améliorées et un changement de mode contraceptif est alors indiqué. Il n’y a pas forcément de prédictibilité de survenue de métrorragies en passant d’un type à l’autre de contraception progestative.

N.B. : Les saignements sous progestatifs norstéroïdes à forte dose étaient moins fréquents que sous pregnanes et norpregnanes en raison d’une action différente sur la vascularisation et le stroma endométriaux. Cependant ces produits bien qu’ayant l’AMM en contraception sont en cours de disparition.

Interprétation

Ces études montrent qu’une substitution estrogénique ou estroprogestative est partiellement efficace dans le cas de saignements liés à un déséquilibre du contrôle de l’hémostase lors de contraceptions progestatives à dose faible. L’association d’AINS semble efficace ainsi que la doxycycline (traitement d’une infection passée inaperçue ?), mais il y a peu de données pour le recommander. Ces contraceptions sont, en règle générale, indiquées lorsqu’il existe soit un défaut de compliance (implant) pour une prise orale soit en raison de contre-indications métaboliques et vasculaires aux estroprogestatifs ce qui évidemment limite l’emploi de l’EE ou d’estradiol extradigestif à fortes doses. Il n’existe pas d’études avec des posologies plus faibles d’estrogènes. Dans les études précitées, il n’y avait pas de corrélation avec les taux plasmatiques d’estradiol obtenus ni avec l’épaisseur endométriale mais plutôt avec des facteurs locaux de réceptivité (taux de récepteurs à l’estradiol et à la progestérone). Il est donc difficile d’édicter des recommandations avec aussi peu de données. On peut suggérer qu’un traitement estrogénique par l’estradiol oral en l’absence de contre-indication et l’estradiol extradigestif dans les autres cas puisse être tenté pour aider à la tolérance de l’implant ; il n’est pas certain qu’il ne soit pas alors plus logique de repasser à une contraception orale par progestatif éventuellement associé à de l’estradiol extradigestif ou à un DIU.

Il est habituel de recommander de changer de type de molécule lors de saignements fréquents sous microprogestatif ou de type de contraception progestative : il faut essayer d’analyser la raison du saignement qui peut être lié à un kyste fonctionnel ou à des taux significatifs d’estrogènes. Ceci sera évoqué s’il existe des signes d’hyperestrogénie (mastodynies, gonflement, pas de sécheresse vaginale). Dans ces cas-là, un produit plus antigonadotrope sera proposé (Lutéran® ou Lutenyl® en fonction du contexte clinique). Si les métrorragies sont liées à une carence estrogénique on proposera de changer de molécule et d’en tester une autre de manière empirique ou bien de discuter d’un autre mode contraceptif avec la patiente. Dans notre expérience la norgestrienone est relativement bien tolérée sans qu’il y ait de données réelles sur sa tolérance. Enfin, pour certaines femmes, une interruption d’un mois ou deux de prise du progestatif quand les métrorragies surviennent après un certain temps d’utilisation permet la récupération d’un endomètre plus adéquat et la correction des métrorragies pour un certain temps.

  • Mirena® : il y a moins des saignements qu’avec un stérilet au cuivre et il est indiqué à chaque fois qu’il existe des ménorragies en l’absence de contre-indication (voir chapitre des recommandations). C’est donc sans doute une alternative très intéressante chez les femmes ayant des ménorragies avec un stérilet au cuivre ESHRE Capri Workshop [46]. Cependant il n’y a pas d’études ayant évalué la tolérance de ce DIU chez des femmes qui avaient auparavant une intolérance aux estroprogestatifs en raison de saignements répétés. Si les saignements persistent avec Mirena® ceci peut suggérer une adénomyose non diagnostiquée ou toute autre cause organique (voir article de C. Huchon). Un changement de mode contraceptif pourra alors être discuté. Si Mirena® est indiqué pour le traitement de ménométrorragies sans succès, un geste chirurgical sera discuté en fonction des étiologies et de l’âge de la patiente.

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