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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Volume 34, n° 3
pages 218-223 (mars 2010)
Doi : 10.1016/j.gcb.2009.08.014
Toxicité sévère à la capécitabine liée à un déficit enzymatique en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Severe toxicity following capecitabine administration because of dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD) deficiency
 

S. Coursier a, , S. Martelet a, A. Guillermet a, J. Emptoz b, C. Villier c, H. Bontemps a
a Département de pharmacie, centre hospitalier de Villefranche-sur-Saône, BP 436, 69655 Villefranche cedex, France 
b Département de réanimation, centre hospitalier de Villefranche-sur-Saône, BP 436, 69655 Villefranche cedex, France 
c Centre régional de pharmacovigilance, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France 

Auteur correspondant.
Résumé

La capécitabine est un agent anticancéreux, prodrogue du 5-fluorouracile (5-FU), administrée par voie orale et présentant un index thérapeutique étroit. Dans les cancers digestifs, la capécitabine est indiquée dans la prise en charge des cancers colorectaux métastatiques et gastriques non résécables. Le 5-FU est actif par incorporation dans la biosynthèse des acides nucléiques. L’inhibition de la synthèse endogène de la thymidine représente la principale voie de cytotoxicité du 5-FU. Il est catabolisé majoritairement par la dihydropyrimydine déshydrogénase (DPD). Les patients présentant un déficit de l’activité de la DPD risquent par conséquent de développer une toxicité majeure au 5-FU. Nous rapportons ici le cas d’un patient ayant présenté une toxicité justifiant une prise en charge en réanimation 11 jours après le début du traitement par capécitabine. Le bilan a montré qu’il était porteur d’un déficit en DPD. Ce cas amène à exposer les différentes techniques biologiques permettant d’identifier les patients à risque de toxicité sévère à la capécitabine liée à un déficit enzymatique en DPD. Un dépistage systématique avant chaque initiation de traitement par 5-FU ou prodrogue du 5-FU est-il envisageable ?

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Summary

Capecitabine is an anticancer agent, prodrug of 5 fluorouracil (5-FU) administered orally and with a narrow therapeutic index. In gastrointestinal cancer, capecitabine is indicated for the treatment of colorectal cancer and metastatic unresectable gastric cancer. The 5-FU is active by incorporation in the biosynthesis of nucleic acids. Inhibition of endogenous synthesis of thymidine is the main way of toxicity of 5-FU. 5-FU is metabolised by the dihydopyrimydine dehydrogenase (DPD). Patients with a DPD deficiency can experience severe toxicity of 5-FU. We report the case of a patient who presented signs of major toxicity justifying hospitalization in intensive care unit 11 days after capecitabine initiation. Investigations showed that he had a DPD deficiency. This case leads to explain the different biological ways to identify patients at risk of developing severe toxicity following capecitabine administration because of DPD deficiency. Is it possible to make a systematic screening before initiation of treatment with 5-FU or prodrug of 5-FU?

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Introduction

La capécitabine est une prodrogue du 5-fluorouracile (5-FU) administrée par voie orale. Elle est indiquée dans le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection, dans le traitement du cancer colorectal ou gastrique métastatique en première ligne et dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, en seconde ligne de chimiothérapie [1, 2, 3]. Dans la prise en charge du cancer colorectal, le schéma capécitabine/oxaliplatine±bevacizumab a montré son équivalence au schéma 5-FU intraveineux/oxaliplatine±bevacizumab en termes de survie globale [4].

La capécitabine est active par métabolisation en 5-FU via une cascade enzymatique en trois étapes [5, 6] (Figure 1). L’inhibition de la synthèse endogène de la thymidine représente la principale voie de toxicité du 5-FU [7]. Le 5-FU est lui-même métabolisé avant d’être incorporé à la biosynthèse des acides nucléiques, notamment en :

5-fluorodéoxyuridine monophosphate (5-FdUMP) qui, en formant un complexe ternaire avec la N-méthylène-tétrahydrofolate (acide folinique) et la thymidylate synthase, bloque la synthèse de thymidine et par là-même la synthèse d’acide désoxyribonucléique (ADN), ce qui freine la multiplication cellulaire ;
FU-monophosphate (FUMP), puis en FU-triphosphate (FUTP) qui, incorporé à la place de l’uracile dans l’acide ribonucléique (ARN), provoque des erreurs de lecture du code génétique ;
métabolite inactif par la DPD [8] (Figure 1).



Figure 1


Figure 1. 

Conversion de la capécitabine en 5-FU et voies de métabolisation du 5-FU.

Zoom

La DPD est considérée comme l’enzyme majeure car limitante de son métabolisme. Ainsi, les patients présentant un déficit de l’activité de cette enzyme sont exposés à un risque accru de toxicité aiguë, précoce et grave après administration de capécitabine [9]. Cette observation relate un cas de toxicité à la capécitabine chez un patient présentant un déficit en DPD.

Observation

En avril 2008, un adénocarcinome Liberkunien moyennement différencié du bas rectum de type T3N0 était mis en évidence par écho-endoscopie anorectale chez un patient de 70 ans aux antécédents de diabète non insulinodépendant, d’hypertension et de dyslipidémie (traités par spironolactone-altizide, glicazide et fénofibrate à doses usuelles). Le patient était alors inclus dans l’essai Accord 12 qui évalue une radiochimiothérapie néoadjuvante à base de capécitabine à la dose quotidienne de 2600mg en deux prises cinq jours par semaine. Le traitement était initié le 11 avril 2008. En consultation de suivi du 22 avril, le patient signalait des faux besoins et l’émission de quatre selles par jour. Huit jours plus tard, il consultait pour apparition de glaires dans les selles et aggravation des faux besoins. Le 5 mai, il était hospitalisé via les urgences pour des troubles digestifs à type de diarrhées profuses et vomissements, d’une mucite grade 4, accompagnés d’une neutropénie fébrile grade 4 et d’une asthénie. Une acidose lactique et une insuffisance rénale aiguë (dosage de la créatinémie à 154μmol/L le 7 mai pour des valeurs usuelles chez ce patient autour de 70μmol/L), expliquée par le contexte de déshydratation et aggravée par le traitement spironolactone–altizide, compliquaient le tableau clinique. L’examen cutané du patient faisait apparaître un syndrome mains–pieds avec ulcérations buccales. La radiothérapie et la chimiothérapie orale étaient alors suspendues. En cours d’hospitalisation, le patient présentera une septicémie à Streptocoques traitée par amikacine et pipéracilline-tazobactam puis un syndrome occlusif évoquant une colite. Devant un abdomen chirurgical et après un scanner sans particularités, le patient était pris en charge au bloc opératoire pour laparotomie exploratrice au cours de laquelle deux colostomies de décharge, facilitant également les endoscopies digestives futures étaient réalisées sans résection digestive. Face à l’aggravation de son état clinique, le patient était transféré en service de réanimation. Une épuration extrarénale sera réalisée devant son acidose lactique réfractaire, attribuée à un défaut d’élimination des lactates par le rein et le foie. La coloscopie post laparotomie confirmait le diagnostic de colite ulcérée. La gastroscopie révélait une œsophagite nécrotique de stade 4. Devant les signes caractéristiques d’une toxicité à la capécitabine (toxicité digestive avec œsophagite et colite nécrosantes, compliquées d’une défaillance rénale aiguë et d’une acidose métabolique), une recherche d’un déficit en DPD était réalisée. Le résultat montrait chez ce patient un polymorphisme IVS14+1G>A au niveau du gène de la DPD, compatible avec une diminution de l’activité de l’enzyme. Ce polymorphisme génétique induit la substitution d’une guanine par une adénine et par conséquent, la délétion complète de l’exon 14 lors de l’épissage de l’ARN prémessager. Cette délétion aboutit à l’absence d’un fragment codant pour le site de liaison pour les substrats pyrimidines de l’enzyme sur l’ARN messager mature. De plus, un rapport 5,6-dihydrouracile/uracile (UH2/U) très abaissé puis un dosage de l’uracile plasmatique à 87 ng/mL (pour une médiane à 13 ng/mL) témoignaient d’une importante diminution de l’activité enzymatique de la DPD.

Après cinq mois d’hospitalisation suite à des complications neurologique (paralysie du nerf poplité gauche), infectieuse (translocation bactérienne), digestive (dénutrition sévère), chirurgicale (amputation abdominopérinéale) et psychologique, le patient rentrait à domicile. En novembre 2008, un scanner montrait l’apparition de métastases hépatiques non résécables. En janvier 2009, le patient recevait une radiothérapie localisée à une aile iliaque présentant une lésion douloureuse au scanner. Son cas a été présenté en réunion de concertation pluridisciplinaire, conseillant une chimiothérapie soit associant bevacizumab-irinotécan, soit le raltitrexed seul. Le patient a reçu huit cures de l’association bevacizumab-irinotécan avec une bonne tolérance. En juillet 2009, il était hospitalisé pour aplasie fébrile et décédait dans un contexte septique (mise en évidence de Candida albicans au niveau de sa chambre implantable et des voies veineuses périphériques).

Le cas a été déclaré au centre régional de pharmacovigilance et l’imputabilité intrinsèque obtenue par la combinaison de critères chronologiques et sémiologiques, a été jugée « très vraisemblable », selon la méthode française d’imputabilité élaborée par Bégaud et al. [10].

Discussion

Le 5-FU, administré en monothérapie et en mode continu est à l’origine de 10 % de toxicités sévères, de grade 3–4. Ce pourcentage passe à 20–25 % lorsque le 5-FU est administré en bolus [11]. Les toxicités observées sont essentiellement digestives, hématopoïétiques et cutanéomuqueuses mais rarement mortelles [12, 13, 14, 15]. Le 5-FU possède un index thérapeutique étroit [8]. Son métabolisme dépend principalement de l’activité de la DPD soumise à une importante variabilité interindividuelle [16]. Plus d’une trentaine de mutations ont été rapportées au niveau du gène de la DPD. Certaines sont silencieuses, d’autres codent pour le site de liaison au substrat de l’enzyme et retentissent donc sur son activité, de façon plus ou moins importante, selon que le patient soit homozygote ou hétérozygote pour le single nucleotide polymorphism (SNP) concerné [8].

La toxicité du 5-FU est d’installation rapide, d’aggravation progressive et très souvent poly viscérale. Les toxicités observées ont pu être rapportées à des déficits en DPD, partiels (3 à 5 % de la population) ou complets (0,2 %) [8]. Dans son étude [17], Morel et al. ont analysé la sévérité des toxicités au 5-FU et mis en parallèle le polymorphisme de la DPD des patients concernés. 60 % des patients possédant l’un des trois polymorphismes suivants IVS14+1G>A, 2846A>T, 1679T>G ont présenté une toxicité de grade III ou IV, contre un maximum de 15 % chez les patients possédant d’autres SNP de la DPD. Plus de 80 % de la dose de 5-FU administrée est catabolisée par la DPD. Par conséquent, les patients déficitaires en DPD ne métabolisent que très partiellement le 5-FU. Selon les études, un déficit en DPD peut expliquer 39 à 61 % des cas de toxicité sévère au 5-FU. Pour ces patients, une diminution de l’expression de l’ARN messager de la DPD leucocytaire a pu être détectée par reserve transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) quantitative [18].

Identifier précocement les patients porteurs d’un déficit en DPD devient crucial. En cas de déficit total, on peut proposer des traitements alternatifs contenant des composés non-fluoropyrimidinés à base d’irinotécan, d’oxaliplatine ou de raltitrexed qui ont l’AMM dans le traitement du cancer colorectal [19]. Les patients présentant un polymorphisme pour le gène de la DPD entraînant un déficit partiel de l’activité de cette enzyme peuvent tout de même se voir proposer un traitement par 5-FU en prenant les précautions qui s’imposent : mettre en place une réduction de dose initiale et envisager une adaptation posologique individuelle permettant d’adapter les doses administrées en 5-FU [20] en fonction du suivi pharmacocinétique.

Plusieurs techniques d’exploration de l’activité de la DPD sont évoquées dans la littérature. L’approche génotypique (génotypage du gène de la DPD à la recherche de polymorphismes génétiques associés à un déficit d’activité de la DPD) est à distinguer de l’approche phénotypique.

Dans les techniques d’exploration génotypiques, la détection des différentes mutations du gène codant pour la DPD (SNP) localisées sur le chromosome 1p22 est envisageable par chromatographie liquide haute performance (HPLC) ou par pyroséquençage [20, 21, 22]. Toutefois, le gène est complexe (23 exons) et présente de nombreuses séquences variables [23, 24]. L’analyse des différentes mutations a montré que la mutation IVS14+1G>A était de loin la plus fréquente. Elle a été détectée chez 24 à 28 % des patients présentant une toxicité sévère de grade 3 ou 4 au 5-FU. Toutefois, une étude menée en 2000 sur 37 patients ayant présenté une toxicité au 5-FU, a montré une diminution de l’activité de la DPD chez 59 % des patients dont 57 % seulement avaient un génotype anormal [25]. Un séquençage systématique du gène ne permet donc pas à lui seul d’identifier avec précision tous les patients à risque.

Plusieurs approches phénotypiques se sont développées dont la mesure de la diminution de l’activité de la DPD in vivo. La mesure des quantités d’ARN messager de la DPD intraleucocytaire ou la mesure de l’activité de l’enzyme par radioenzymologie [26] ont été développées. Ces techniques a priori sont longues, coûteuses et nécessitent l’utilisation de radiomarqueurs. De plus, la corrélation avec la clairance plasmatique du 5-FU est limitée.

Parmi les techniques phénotypiques, Gamelin et al. ont utilisé en 2008 le dosage du 5-FU et de sa clairance par HPLC en cours de traitement avec ajustement individuel des doses [27]. Une autre approche pharmacocinétique, ayant pour objectif de contrôler l’aire sous la courbe du 5-FU, a été proposée : une corrélation nette a été démontrée entre les taux plasmatiques du 5-FU et sa toxicité. Cependant, de grandes variations inter- et intra-individuelles du taux de 5-FU sanguin lors des perfusions ont été observées [28, 29]. Le dosage de l’uracile dans le sang ou les urines par chromatographie liquide est une méthode simple, rapide et sensible mais avec de nombreuses interférences, notamment alimentaires donc peu spécifiques. Le rapport UH2/U dans le sang reflétant l’activité de la DPD a été proposé comme facteur prédictif de la toxicité du 5-FU [26, 30]. Cependant, même si cette technique semble être la « méthode de référence » de par sa corrélation avec la clairance plasmatique du 5-FU, elle est difficilement utilisable sur de grands échantillons en routine. Plus récemment, le « uracil breath test  » a démontré une corrélation avec une déficience en DPD mais l’approvisionnement en (2-C13)uracile nécessaire au test est complexe [31].

La saturation de la DPD peut être liée également à un excès de production de 5-FU à partir de la capécitabine suite à une hyperactivité d’une enzyme en amont de la DPD : la cytidine désaminase (Figure 1). Un phénotype dit « métaboliseur rapide » est suggéré chez 10 % de la population pour cette enzyme [32]. Ce phénotype favorise la production de 5-FU à partir de sa prodrogue.

Les approches de dépistage doivent être sensibles, spécifiques et respecter un délai de rendu de résultats suffisamment court afin de ne pas retarder la mise en route du traitement ou les modifications posologiques. Aucune technique existante ne permet actuellement de répondre seule à ces contraintes. Il semblerait que la combinaison de la détection des SNP et du rapport UH2/U soit la méthode la plus spécifique et la plus sensible [26], mais elle est loin d’être généralisée.

Conclusion

Des toxicités parfois sévères sont décrites chez des patients traités par 5-FU ou prodrogue du 5-FU. Ces effets toxiques sont dus à une large variabilité interindividuelle du métabolisme du 5-FU, dépendant principalement de l’activité de la DPD. Les patients présentant une diminution de l’activité de cette enzyme ont un risque accru de toxicité aiguë et précoce lors d’un traitement par fluoropyrimidines. Différentes techniques de détection génotypiques ou phénotypiques sont rapportées pour mettre en évidence ce polymorphisme génétique. Leur combinaison est essentielle pour obtenir un niveau acceptable de sensibilité et spécificité. Le dépistage génétique préthérapeutique systématique des patients permettrait de limiter les toxicités sévères aux dérivés fluoropyrimidinés. Ce dépistage doit s’accompagner d’un conseil thérapeutique : la détection d’une diminution de l’activité de la DPD ne contre-indique pas un traitement par 5-FU sous couvert de précautions rigoureuses, comme l’adaptation individuelle des doses par surveillance pharmacocinétique. La prise en compte de la variabilité interindividuelle liée au polymorphisme des gènes codant pour de nombreuses enzymes reste un enjeu pour l’avenir [33].

Conflit d’intérêt

Pas de conflit d’intérêt.

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