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Annales d'Endocrinologie
Vol 64, N° 5-C1  - novembre 2003
pp. 398-401
Doi : AE-11-2003-64-5-C1-0003-4266-101019-ART11
compte rendus de congrès réunion interface sfe/inserm 2002

Insuffisances ovariennes primitives et ménopause précoce : des causes génétiques
 

M. Misrahi
[1] Laboratoire d'Hormonologie et Biologie moléculaire et INSERM E120 Hôpital Bicêtre, 94275 Le Kremlin Bicêtre.

L'infertilité est un problème de santé publique. Environ 1 couple sur 10 ou sur 15 sont concernés, d'où l'intérêt qu'il y a à identifier les étiologies dont les étiologies génétiques.

L'insuffisance ovarienne primitive se définit par une aménorrhée qui survient avant l'âge de 40 ans, associée à une élévation des gonadotrophines. Ceci concerne 1 % des femmes à cet âge, ou avant l'âge de 30 ans la fréquence est plus faible : 0,1 %.

On peut identifier deux grandes catégories selon le défaut responsable : une anomalie de l'ovocyte, soit des cellules folliculaires. Il peut y avoir soit une diminution de la formation du stock initial de ces cellules folliculaires, ou bien on va avoir une augmentation de la perte de ces cellules folliculaires, par exemple par atrésie folliculaire, ou bien encore on peut avoir une résistance aux gonadotrophines, FSH et LH, qui sont impliquées dans la croissance et dans la maturation de ces follicules.

La plupart des causes sont inconnues. Certaines causes ont cependant été identifiées. Il y a de plus des arguments pour une origine génétique dans certains cas : du fait de l'existence d'agrégations familiales connues depuis longtemps et de défauts chromosomiques associés à ces insuffisances ovariennes primitives.

Les défauts chromosomiques concernent en tout premier lieu le chromosome X. C'est d'abord le syndrome de Turner où il existe une augmentation de l'atrésie folliculaire associée à une dysgénésie gonadique. Et puis des cas de mosaïcisme de type 45X0, 46XX par exemple ont également été détectés.

Il a été mis en évidence de nombreuses délétions ou de translocations qui intéressent une grande région du chromosome X entraînant différents degrés d'insuffisance gonadique, ce qui a évoqué l'existence de plusieurs gènes impliqués donc dans la formation des gonades localisés au niveau du chromosome X.

Donc les régions chromosomiques impliquées sont très importantes, allant de la région Xq13 à la région Xq26, qui peuvent présenter des microdélétions ou des translocations.

Après ces observations de délétions de la partie distale du chromosome X associées à ces insuffisances ovariennes primitives ou ménopause précoce, une association entre le syndrome de l'X fragile et ces insuffisances ovariennes primitives a été notée par Conway et Collaborateurs en 1995. Seule la prémutation est un facteur de risque pour l'insuffisance ovarienne primitive, alors que la mutation complète ne l'est pas. Le mécanisme n'est pas très bien compris.

Récemment, il a été suggéré l'existence d'une empreinte parentale. Il a été montré que la prémutation augmentait le risque d'insuffisance ovarienne primitive lorsqu'elle était héritée du père, alors qu'il y avait très peu de cas lorsque l'allèle était un allèle maternel.

Enfin, une étude collaborative internationale récente sur un nombre important de femmes, près de 400 femmes, porteuses de cette prémutation, a confirmé cette association.

On peut très schématiquement classer ces insuffisances ovariennes primitives en deux catégories selon qu'elles sont isolées, il s'agit alors principalement de dysfonction de l'axe hypothalamo-hypophyzo-gonadique, ou bien elles peuvent faire partie d'un syndrome. Il existe également maintenant un certain nombre d'hypothèses qui peuvent être dérivées de modèles animaux.

Insuffisances ovariennes primitives isolées

Tout au long de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique des facteurs, les hormones ou les récepteurs, qui sont impliqués dans le contrôle de la fonction gonadique sont des candidats pour être impliqués dans cette pathologie.

Récemment, il y a eu des progrès considérables dans l'identification des gènes correspondants du fait de leur clonage et des anomalies de certaines molécules ont été détectées en pathologie.

Les récepteurs de la LH et de la FSH appartiennent à une famille particulière de récepteurs couplés aux protéines G qui a été premièrement décrite par le clonage du récepteur de la LH réalisé en parallèle en France et aux États-Unis.

Ces récepteurs ont une structure caractéristique des récepteurs couplés aux protéines G. Ils ont un domaine qui traverse sept fois la membrane cellulaire, qui est le domaine de transduction du signal hormonal. Et puis il y a un volumineux domaine extra-cellulaire qui est le domaine de liaison à l'hormone. Les récepteurs de la LH et de la FSH et les gènes correspondants sont très homologues.

Le récepteur de la LH et de la FSH partage la même localisation chromosomique au niveau du chromosome 2p21, ce qui évoque encore ici un phénomène de duplication à partir d'un gène ancestral commun.

En ce qui concerne la pathologie de ces récepteurs, jusqu'à récemment il y avait une seule observation d'anomalie génétique du récepteur de la FSH impliqué donc dans une insuffisance ovarienne primitive. Et cette étiologie avait été détectée à partir d'études génétiques de familles finlandaises. Le séquençage de la partie codante du gène a montré l'existence d'une mutation homozygote chez toutes ces patientes localisée au niveau du domaine extracellulaire du récepteur qui altérait la liaison à l'hormone.

Le phénotype de ces patientes était une aménorrhée primaire, 46XX, avec une FSH élevée, sans autre cause pour leur insuffisance gonadique. Et surtout, ce qui était caractéristique, c'est que la biopsie ovarienne montrait qu'il y avait des ovaires hypoplasiques mais dans lesquels on pouvait détecter la présence de follicules primordiaux et primaires, sans développement ultérieur.

La fréquence de cette mutation est relativement importante en Finlande. En effet, 1 sujet sur 45 était porteur de cette mutation à l'état hétérozygote.

Donc à l'époque, les auteurs ont conclu qu'il s'agissait là de la cause la plus fréquente d'infertilité chez la femme. Mais en fait, depuis, la recherche de mutation du récepteur de la FSH a été effectuée évidemment ailleurs dans le monde, en Europe, aux États-Unis. Une seule autre mutation du récepteur a été détectée chez des femmes qui présentent ce tableau. Cela veut dire qu'il y avait en Finlande une situation particulière due à une consanguinité qui est évidente puisque c'est toujours la même mutation qui a été détectée et que, en dehors de cette population. Par ailleurs la chance de trouver une mutation du récepteur de la FSH chez des femmes qui présentent une dysgénésie gonadique avec des ovaires hypoplasiques est très faible. Il y a donc de très nombreuses autres étiologies possibles.

Nous avons voulu rechercher des mutations du récepteur de la FSH chez des femmes qui présentent un tableau différent. Et en fait, ce qu'on a démontré pour d'autres récepteurs, c'est qu'en dehors des mutations qui altèrent de façon complète la fonction du récepteur, il peut également y avoir des altérations partielles. Ceci donne des tableaux qui sont plus rares, mais dans lesquels on a plus de chance de trouver des anomalies moléculaires du récepteur.

Donc ce que l'on a fait, c'est que nous avons étudié cette fois-ci une jeune femme qui présentait une aménorrhée secondaire et qui avait présenté une puberté normale. Elle avait des gonadotrophines élevées, des ovaires de taille normale, qui contrastent avec l'élévation de la FSH et qui auraient fait éliminer le diagnostic d'anomalie moléculaire du récepteur par le groupe finlandais. De plus il existe des follicules qui ont une croissance jusqu'au stade antral précoce jusqu'à une taille de 5 millimètres puis un arrêt de leur croissance. Le gène du récepteur de la FSH a été séquencé chez cette femme. Il existe une double mutation, il s'agit d'une patiente hétérozygote composite.

Si l'on analyse les ovaires de cette femme, on s'aperçoit qu'elle a un stock tout à fait normal de follicules primordiaux et primaires. À un stade ultérieur, on s'aperçoit, si l'on regarde les petits follicules antraux, qu'il y a déjà une hypertrophie de la thèque due à l'élévation de la LH. Les cellules de la granulosa sont normales à ce stade.

À un stade plus tardif, ces follicules sont anormaux. En effet la fonction résiduelle du récepteur est insuffisante pour permettre à ces cellules de continuer leur prolifération.

Si l'on analyse maintenant le retentissement fonctionnel des mutations du récepteur, pour les deux récepteurs mutés : pour des faibles concentrations d'hormones, il n'y a pas de réponse alors que si l'on élève de façon importante la concentration hormonale, un certain degré de réponse du récepteur peut apparaître. Et ceci correspond à la situation qui existe in vivo, c'est-à-dire que l'élévation de FSH chez la patiente permet une certaine récupération de la fonction du récepteur.

Cette fonction du récepteur permet à la croissance folliculaire de s'initier et puis, à un moment où le follicule aurait besoin de plus de FSH et de fonction du récepteur pour croître, ceci n'est plus possible et à ce moment-là, la croissance folliculaire s'arrête. Et cet arrêt correspond au degré résiduel de fonction du récepteur de la FSH.

Une autre patiente qui présente un tableau similaire, mais plus sévère a été étudiée : il existait une aménorrhée primaire. Cette patiente avait dans ses ovaires des follicules dont la croissance s'arrête à un stade plus précoce, de 3 millimètres, toujours avec des ovaires qui sont des ovaires de taille normale. Donc l'élévation de la FSH et des ovaires de taille normale sont caractéristiques de ce nouveau phénotype.

Il existe une corrélation entre les données cliniques, histologiques, et moléculaires puisque la somme d'activités résiduelles des deux récepteurs mutés chez cette nouvelle patiente est inférieure à la somme des activités résiduelles des récepteurs mutés chez la première patiente qui a un phénotype moins sévère.

Et d'autre part, des études chez ces patientes nous permettent de mieux comprendre comment se fait finalement le développement du follicule antral. On sait en effet que les premiers stades du développement folliculaire sont indépendants de la FSH. L'invalidation du gène du récepteur de la FSH chez la souris a été réalisée. Les souris femelles invalidées pour le gène ont un développement folliculaire, mais qui est interrompu à partir du stade de follicule secondaire.

Par ailleurs le développement du follicule pré-ovulatoire a besoin au contraire de FSH. Il faut atteindre un seuil de FSH pour que le développement puisse se faire.

En ce qui concerne le développement du follicule antral, il y a peu de données. L'étude de ces patientes permet de montrer que le développement du follicule antral se fait par incréments de FSH. Il faut des doses de plus en plus importantes de FSH ou une fonction de plus en plus importante de récepteur pour que la croissance de ce follicule puisse se faire.

Ces observations pourraient avoir des conséquences thérapeutiques importantes. En effet, dans certains cas, on pourrait traiter l'infertilité de ces patientes en administrant de fortes doses de FSH pour pouvoir achever le développement folliculaire.

Insuffisance ovarienne primitive associée à un syndrome

C'est le cas par exemple du syndrome BPES dont le gène responsable vient tout juste d'être identifié.

Ce syndrome BPES comprend dans sa définition un blépharophimosis familial associé à un ptosis et un épicanhus inversus et sa description est ancienne puisqu'elle date de 1961. Il existe deux formes de ce syndrome. Et dans le type 1, il y a une infertilité chez la femme qui peut être associée à un syndrome des ovaires résistant ou une ménopause précoce. À l'histologie, il y a un blocage de la croissance folliculaire alors qu'il y a un nombre normal de follicules primordiaux. Il s'agit d'une pathologie qui se transmet sous une forme autosomale dominnante. Le gène a été localisé par liaison génétique ou par des méthodes de cytogénétique au niveau du chromosome 3 q22.23.

Crisponi et Collaborateurs, par clonage positionnel, ont récemment identifié le gène impliqué. Ce gène code pour un nouveau facteur transcriptionnel d'une famille particulière, la famille forkhead. Il s'agit du facteur FOXL2. Il existe deux types de mutations. Et d'une façon intéressante, le type 1 correspond à des mutations nulles. Il y a des troncatures de la protéine à différents niveaux. L'hypothèse avancée est qu'il y aurait un phénomène d'haplo-insuffisance ou bien un effet de type dominant négatif qui explique la pathologie. L'expression de FOXL2 chez la souris a été regardée. Cette protéine est exprimée dans les cellules folliculaires de l'ovaire et également donc au niveau de la paupière. Cette protéine régulerait les voies de signalisation de facteurs de croissance qui interviennent dans la croissance de ces tissus.

Deuxième insuffisance ovarienne primitive au sein d'un syndrome : il s'agit de l'ataxie télangiectasie. C'est une pathologie autosomale récessive. Le gène a été localisé au niveau du chromosome 11q22.23. Il s'agit d'un gène qui appartient à une famille de gènes qui sont impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et la recombinaison méiotique.

L'expression du gène a été détectée également au niveau des gonades. Et l'invalidation du gène chez la souris montre qu'il y a une complète infertilité dans les deux sexes, une absence de follicules, que ce soit des follicules primordiaux ou bien sûr également à un stade ultérieur.

Hypothèses dérivées de modèles animaux

À côté de ces étiologies donc qui sont relativement rares, il y a des hypothèses dérivées de modèles animaux. En effet, des invalidations d'un certain nombre de facteurs ont été réalisées chez la souris. Et dans certains cas, il a été montré donc que ces facteurs pouvaient entraîner une infertilité. La cause de cette infertilité peut être analysée de façon très précise par différentes études dont des études histologiques. Il y a par exemple des facteurs qui sont impliqués dans la migration et la prolifération de cellules germinales. C'est le cas de c-Kit qui est un facteur de croissance et un récepteur à activité tyrosine kinase. L'invalidation de ce gène chez la souris a montré qu'à côté d'autres symptômes il y avait une infertilité associée. Toute une série de gènes de méioses sont impliqués également dans la fertilité masculine. L'invalidation chez la souris de ces gènes entraîne en fait une diminution progressive au cours du temps du capital ovocytaire jusqu'à une disparition complète. Il y a même une diminution de la taille des ovaires qui peut aboutir à une dégénérescence de l'ovaire chez l'adulte. Ce sont donc de très bons gènes candidats dans ces insuffisances ovariennes primitives.

DAZLA est un autre facteur qui intervient dans la croissance des cellules germinales, qui est l'homologue d'un gène qui a été initialement détecté dans des cas d'infertilités chez l'homme. Le modèle de souris invalidées a permis de montrer que les souris femelles étaient également infertiles et qu'il y avait une perte des cellules germinales et également des cellules folliculaires.

Il existe également d'autres gènes qui sont impliqués dans la dysfonction folliculaire. Par exemple, GDF9 qui est un facteur ovocytaire, qui est synthétisé par l'ovocyte, mais qui agit sur la maturation des cellules folliculaires qui l'entourent. C'est un facteur de croissance de la famille du TGF ß et les souris invalidées montrent un arrêt de la croissance au stade de follicule secondaire avec une absence de lutéinisation. Il y a également des anomalies de la différenciation de l'ovocyte. Donc si on retrouve histologiquement des femmes qui présentent un arrêt de croissance à ce stade, ce sera donc un bon gène candidat.

Enfin, la connexine 37 qui intervient dans la formation des jonctions GAP. Ces jonctions GAP sont des jonctions communicantes qui permettent la diffusion de petites molécules, des molécules de signalisation ou des ions entre les cellules et qui permettent le développement harmonieux des cellules folliculaires parallèlement au développement ovocytaire. Les souris invalidées pour la connexine 37 montrent qu'il y a un arrêt de la croissance du follicule, mais un arrêt plus tardif, cette fois-ci au niveau du stade antral, avec une lutéinisation précoce et un défaut d'ovulation. Enfin, en cas d'atrésie accélérée, on peut suspecter l'existence d'anomalies des gènes qui codent pour des facteurs pro ou anti-apoptotiques. Et effectivement l'invalidation des gènes tenant pour Bcl2 ou Bax qui sont des facteurs anti ou pro-apoptotiques a montré qu'il y avait une infertilité, avec dans le premier cas une diminution des follicules primordiaux, une anomalie de la granulosa et une absence d'ovocytes, et dans le deuxième cas une augmentation de líatrésie folliculaire.

Conclusion

L'insuffisance ovarienne primitive est un syndrome qui peut correspondre à de très nombreuses étiologies. Il est important de connaître ces étiologies, que les modèles animaux nous aident à identifier. En ce qui concerne les causes hormonales, il est important de faire la différence entre les étiologies qui correspondent à des insuffisances ovariennes primitives ou à des ménopauses précoces. En effet en cas de conservation du capital folliculaire, ces études pourraient aboutir à des ouvertures thérapeutiques.

Un réseau national est en cours de constitution afin de pouvoir identifier les étiologies notamment génétiques de ce syndrôme.

Références

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