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Annales d'Endocrinologie
Vol 65, N° 2  - avril 2004
pp. 163-170
Doi : AE-04-2004-65-2-0003-4266-101019-ART08
Mise au point

Cœur et androgènes
 

L. Smeets, J.-J. Legros
[1] Service universitaire d’Endocrinologie, CHU Sart-Tilman, 4000 Liège 1, Belgique.

Tirés à part : J.-J. Legros

[2] , à l’adresse ci-dessus.

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Cœur et androgènes

Au-delà du contrôle de la fonction sexuelle, les androgènes exercent de multiples fonctions physiologiques dont un rôle cardio-vasculaire important. Le récepteur spécifique aux androgènes permet à la testostérone de médier la trophicité des cardiomyocytes à l’état physiologique et probablement aussi dans l’hypertrophie adaptatrice. Dans la décompensation cardiaque, les androgènes influenceraient le taux de cytokines inflammatoires (Il-6, TNF). Sur les vaisseaux, les stéroides sexuelles favorisent la vasodilatatation périphérique, notamment une vasodilatation coronaire (in vitro et in vivo). La diminution des taux de testostérone libre influence le bilan lipidique dans le sens d’une évolution vers un profil pro-athérogène (diminution des HDL et augmentation des LDL). Un déficit de la fonction androgénique est fréquemment présent chez les patients développant une maladie coronaire précoce.

Leur rôle physiologique dans les différents équilibres du système cardio-vasculaire justifie des études prospectives pouvant définir leur participation exacte dans la physiopathologie de la décompensation comme de l’athérogenèse et fait entrevoir l’évaluation clinique de leur emploi comme thérapeutique possible dans ces 2 importantes situations pathologiques

Abstract
The heart and adrogens

Beyond regulation of sexual function, male steroids play an important role in many physiological homeostasis systems, including the cardiovascular system. Via a specific androgen receptor, testosterone mediates cardiomyocyte trophicity both in physiological situations and in hypertrophy-related cardiac diseases. Androgens also regulate pathological levels of inflammatory cytokines such as Il-6 or TNF in advanced heart failure. They also mediate vascular resistance since coronary vasodilatation has been proven both in vitro and in vivo. Reduced free testosterone serum levels (age-mediated or premature coronary artery disease) promote a pro-atherogenic lipid profile expressed as lower serum HDL-cholesterol and up-regulation of triglyceride levels. This observation has relevant clinical implications for the evaluation and treatment of coronary artery disease.

As most of normal and diseased cardiovascular system functions are influenced by androgens, further evaluation of their physiological implications should be undertaken as well as large-scale rigorous studies of the therapeutic implications in two disabling diseases, coronary heart disease and heart failure.


Mots clés : Androgène , défaillance cardio-vasculaire , testostérone , bilan lipidique , maladie coronaire

Keywords: Androgens , heart failure , testosterone , lipid profile , coronary heart disease


Introduction

La modulation de la fonction cardio-vasculaire par les hormones sexuelles est établie par l’apparition prématurée des maladies liées aux lésions athéromateuses dans le sexe masculin dans les différentes populations ; cette interdépendance entre statut hormonal et la pathologie ischémique a sous-tendu l’hypothèse jusqu’ici prévalente de la protection possible apportée par les œstrogènes et a justifié leur emploi en prévention primaire, mais force est de constater l’échec de cette hypothèse observé dans l’étude « women health study » ; notre compréhension du rôle physiologique et thérapeutique potentiel des hormones sexuelles reste donc limitée.

Dans ce contexte, la fonction androgénique n’a pas encore été évaluée avec la même précision que le déficit œstrogénique de la ménopause qui marque l’accélération de la pathologie vasculaire dans le sexe féminin.

On observe à la fois une incidence nettement accrue de l’athéromasie dans le sexe masculin et paradoxalement un déficit de la fonction androgénique dans la maladie ischémique précoce.

On a aussi bien établi le rôle des androgènes comme facteur trophique myocardique, comme modulateur du tonus vasculaire, comme médiateurs du bon fonctionnement d’autres systèmes endocriniens tels que la fonction insulinique et l’axe GH-IGF1, eux aussi importants pour l’intégrité du système vasculaire.

Face à ces données et devant l’intérêt croissant pour les « hormonothérapies », il est justifié de proposer une réactualisation de ces liaisons entre hormones mâles et système cardio-vasculaire.

Physiologie des hormones androgéniques

La physiologie complexe de la testostérone débute par sa production (pour 95 %) dans les cellules à capacité endocrine situées dans le testicule, les cellules de Leydig, sous l’action pulsatile des gonadotrophines hypophysaires, la FSH et la LH ; ces dernières sont sous contrôle — également pulsatile — de la GnRH hypothalamique (fig. 1) . La LH entretient dans les cellules de Leydig la différenciation et la spécialisation cellulaires nécessaires à la synthèse de la testostérone. Celle-ci exerce un rétrocontrole négatif de la fonction hypothalamo-hypophysaire. La testostérone est sécrétée dans le sang mais aussi dans le testicule où elle exerce des effets paracrines. Son activité tissulaire est régulée par 3 paramètres qui sont sa concentration plasmatique, sa métabolisation tissulaire et la sensibilité spécifique de chaque tissu aux androgènes.

La concentration sanguine de la testostérone montre une variation circadienne et circannuelle ; elle est affectée par le poids (et la masse graisseuse) et l’âge [52], avec chute progressive des concentrations de testostérone. Une étude danoise [22] a établi une corrélation positive entre tabagisme actif et testostérone. Dans la circulation, seulement 1 à 2 % de la testostérone circule sous forme libre ; le reste est lié soit à l’albumine soit pour 30 % à la Sex Hormone Binding Globuline (SHBG), produite par le foie. Les variations de concentration de la SHBG modulent de façon inversement proportionnelle la fonction androgénique en modifiant la fraction libre — bioactive — de la testostérone. La concentration de la SHBG s’élève avec l’âge ou dans certaines circonstances pathologiques comme la cirrhose, l’hyperthyroïdie, l’oestrogénothérapie (fig. 2).

La testostérone libérée va pouvoir emprunter quatre voies métaboliques tissulaires différentes (fig. 3). Principalement dans le muscle strié, son premier mode d’action est direct sans métabolisation tissulaire. Elle peut aussi, pour 5 à 10 %, subir un effet d’amplification par métabolisation par la 5-alpha-réductase en un androgène plus puissant, la dihydrotestostérone (DHT). Cette voie est préférentielle au niveau des organes cibles spécifiques, comme les organes génitaux externes du fœtus, les follicules pileux à la puberté, la prostate. Une quantité limitée – 0,1 % — est transformée en œstradiol par l’aromatase (surtout dans le tissu adipeux, l’os et le cerveau). La testostérone non utilisée au niveau tissulaire est métabolisée par oxydation et conjugaison au niveau hépatique en catabolites excrétés par voie rénale.

Testostérone et DHT se lient à un récepteur nucléaire, le complexe ligand-récepteur agissant comme facteur promoteur de la transcription de séquences d’ADN régulatrices de nombreux gènes. Ce récepteur a été identifié dans presque tous les tissus mais la sensibilité tissulaire aux androgènes va dépendre de la densité tissulaire de ces récepteurs, de leur polymorphisme, de leur rétrocontrole intra-cellulaire via une série de mécanismes co-régulateurs et selon également la densité tissulaire en enzymes catalysateurs des androgènes.

5 % de la testostérone est produite hors des testicules. D’autres hormones exercent des effets androgéniques ; ce sont la déhydroépiandrostérone (DHEA) et son composé sulfaté (DHEA-S), synthétisés dans les zones fasciculées et réticulées des glandes surrénales sous le contrôle positif de l’ACTH. Avec l’androsténédione, elles sont converties en périphérie en androgènes plus puissants, testostérone et DHT. Plus pour les autres hormones, les taux plasmatiques de la DHEA et du DHEA-S diminuent avec l’âge.

Ainsi, au-delà de 20 ans, le déclin est de 10 % par décade [61].

Androgènes et fonction myocardique

L’influence des androgènes sur le cœur est nettement suggérée par les variations phénotypiques observées entre les deux sexes. Ainsi, à poids corrigé, le cœur du mâle est plus développé que celui de la femelle dans plusieurs espèces [51].

Les manipulations in vivo par l’administration d’androgènes augmentent le poids du cœur et la performance ventriculaire [46], [31], [47], pouvant aboutir chez certains athlètes à des hypertrophies cardiaques pathologiques [35], [4]. On a confirmé la présence d’un récepteur aux androgènes sur les myocytes cardiaques (tant au niveau ventriculaire que atrial), et mit en évidence l’ARN messager codant pour le récepteur aux androgènes dans le myocarde humain [32]. La liaison de la testostérone à son récepteur provoque la transcription de plusieurs gènes dont celui de la chaîne lourde de la myosine [36]. À l’opposé, la castration résulte en une diminution de la fraction d’éjection et de la fonction diastolique, avec altération de la composition de la chaîne lourde de la myosine [47]. Ainsi, les androgènes ont un effet direct sur la trophicité cardiaque.

Ces découvertes pourraient mener à de nouveaux concepts, basés sur la modulation du métabolisme stéroide dans la pathogénie de certaines hypertrophies cardiaques. On démontre dans des cœurs hypertrophiés (chez des patients souffrants d’une cardiopathie dilatée) une augmentation du métabolisme de la testostérone, notamment une surexpression du gène codant pour la 5-alpha-réductase et une production acrue de DHT [56]. Également, dans les cœurs hypertrophiés, le gène codant pour le récepteur aux androgènes est sur-exprimé [56].

Chez les patients en insuffisance cardiaque, s’observent des taux abaissés de testostérone proportionnellement à la sévérité de la dysfonction myocardique [54], [38]. Un lien potentiel serait l’effet des cytokines activées dans la progression de la décompensation cardiaque, notamment le Tumor necrosis factor (TNF) et l’Interleukine-6 (IL-6) [48]. Le TNF, issu principalement des macrophages et aussi des myocytes du cœur décompensé, interfère avec la synthèse et le catabolisme du muscle squelettique et réduit la production de testostérone [41]. À l’inverse, diverses études (tableau I) montrent un effet régulateur des androgènes sur l’activité des cytokines. Les androgènes diminuent la sécrétion d’IL-6 par les monocytes humains. Diverses recherches (in vitro et in vivo) sur les macrophages d’animaux montrent que la testostérone, la DHT, la DHEA diminuent la production de TNF, d’IL-1 et de interféron-gamma. Sans pouvoir exclure un défiçit central de la stimulation hypothalamique, comme dans toute maladie chronique, il paraît probable que l’hypogonadisme est en corrélation avec des taux élevés de cytokines et participe ainsi à la physiopathologie de la décompensation cardiaque. Ces éléments forment la base d’une potentielle thérapie androgénique évaluée dans une étude en cours controlant l’efficacité versus placebo de la testostérone en application transdermique chez les décompensés [15].

Androgènes et fonction vasculaire

Le récepteur aux androgènes est exprimé dans toutes les cellules de la paroi artérielle, endothélium et fibres musculaires lisses notamment, également dans les macrophages et les plaquettes [6]. Le sexe masculin se caractérise par son expression accrue dans ces différents compartiments cellulaires [18].

De fortes doses de testostérone induisent une vasodilatation artérielle, effet reconnu dans de multiples lits vasculaires. Ainsi chez l’homme, son injection à des concentrations physiologiques et supra physiologiques induit une dilatation (jusqu’à 4,5 %) de l’artère coronaire et améliore le débit coronaire (jusqu’à 17,5 %) chez des sujets avec lésions coronaires athéroscléreuses [59]. La rapidité d’apparition comme la reproductibilité de cette vasodilatation après cyprostérone ou d’autres anti-androgènes spécifiques ont fait rechercher un mécanisme non-hormonal, non génomique. Elle est en fait induite par une inhibition des courants d’influx calciques dépolarisants [8].

Néanmoins, la testostérone étant convertie en œstradiol par l’aromatase, il reste une possibilité que l’œstradiol participe à l’effet vasodilatateur mais des études in vivo montrent que les œstrogènes n’ont pas un effet direct relaxant sur les artères coronaires.

À l’opposé, les taux physiologiques de testostérone paraissent faciliter une vasoconstriction artérielle. Appliquant les techniques d’échographie haute définition de l’artère brachiale, on démontre une réduction des réserves vasodilatatrices endothélium, dépendantes (post-hyperémie) chez le sujet d’âge moyen normal par rapport aux patients hypogonadiques, spontanés ou post-castration comme les sujets porteurs de néoplasies prostatiques avancées [17]. Considérée comme une des premières manifestations de la maladie vasculaire [44], cette observation (limitation de sa réactivité à un stimulus vasodilatateur) est un lien possible entre androgènes et prématurité de cette maladie dans le sexe masculin.

Les androgènes modifient aussi une autre fonction clé de l’endothélium, le contrôle du transfert trans-endothélial des cellules monocytaires et du cholestérol. Chez le lapin mâle rendu hypercholestérolémique s’observe une adhésion accrue des monocytes à l’endothélium aortique [20]. Les cultures de cellules endothéliales humaines, prélevées au cordon ombilical chez le garçon, synthétisent une quantité accrue de molécules d’adhésion comme le VCAM (Vascular Cellular Adhésion Molecule) [34]. La transformation des macrophages en cellules spumeuses est facilitée par la testostérone qui surexprime le scavenger récepteur responsable de la surcharge des macrophages en cholestérol [35]. Signalons que les œstrogènes s’opposent notamment à ces 2 derniers effets.

La régulation paracrine du tonus artériel par l’endothélium pourrait aussi être modulée par la testostérone qui développe en culture de tissu une inhibition de la NO- synthétase inductible ; le mécanisme reste à élucider [12].

La testostérone accentue l’apoptose des cellules endothéliales [29] et par contre stimule la multiplication des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle [13].

Ce résumé des propriétés vasculaires de la testostérone amène à trois conclusions.

Plusieurs mécanismes décrits ci-dessus dégagent un mécanisme pro-athérogène des androgènes et permettent d’expliquer la prématurité (5 à 7 ans) de la maladie cardio-vasculaire des sujets mâles, observation relevée dans presque toutes les populations [55] et notée au-delà des variations inter-sexe des facteurs proathérogènes tels que tabac et obésité notamment. Cela impose aussi une grande prudence dans l’essai d’emploi de la testostérone pour contrôler l’hypogonadisme souvent observé chez les coronariens (voir ci-dessous). Par contre, chez les patients décompensés, de fortes doses de testostérone (supra physiologiques) apportent un effet vasodilatateur, avec chute des résistances vasculaires globales, réduction de la congestion pulmonaire mais aussi amélioration des débits régionaux, notamment musculaires squelettiques. Ces effets s’ajouteraient utilement à l’impact trophique direct sur les cardiomyocytes. On évoque aussi l’inhibition du catabolisme induit par les glucocorticoïdes et la restauration d’une masse musculaire adéquate améliorant le bien-être du patient décompensé (dont la fatigue et la faiblesse sont des aspects majeurs de la morbidité).

Androgènes et maladie coronarienne

L’ensemble de ces éléments physiopathologiques liant maladie status androgénique et prématurité masculine de la maladie cardio-vasculaire ne devrait théoriquement pas laisser de place à l’emploi de la testostérone dans la maladie coronarienne. Néanmoins, des études prospectives débutent et sont certainement souhaitables, justifiées par les observations suivantes : hypogonadisme fréquent de patients coronariens, profil proathérogènique de l’hypotestostéronémie et efficacité du traitement à base de testostérone sur l’ischémie électrique de sujets coronariens

Dans la population de patients coronariens, la prévalence d’hypogonadisme est de deux fois supérieure à celle de la population générale [37]. Les taux de testostérone des sujets à bilan coronarographique pathologique sont diminués par rapport aux sujets à coronaires saines [9]. En l’absence d’études prospectives, la relation de causalité entre hypotestostéronémie et maladie CV reste une hypothèse, sans pouvoir exclure une cause commune aux deux phénomènes. La même corrélation entre morbidité cardio-vasculaire et taux abaissé de Sulfate de DHEA se note dans un suivi de 9 ans (Massachusetts Male Aging Study) [11] mais là aussi, l’explication de ces observations reste non concluante. Ce paramètre hormonal se réduit physiologiquement tôt dans la vie après un pic vers l’âge de 20 ans. Cet androgène est peu puissant et les études prospectives n’ont pas confirmé les résultats des études observationnelles.

Une seconde observation est apportée par la cohorte danoise [22] de l’étude multicentrique européenne Monica centrée sur l’épidémiologie de la maladie ischémique. Elle s’est attachée à étudier les corrélations entre lipides et hormones sexuelles. Dans un échantillon de 508 sujets mâles bien portants, âgés de 41 à 72 ans, les dosages d’œstradiol, de testostérone, de SHBG et du rapport de ces 2 derniers (défini comme le FAI pour Free Androgen Index) n’ont établi aucune corrélation entre ces hormones et le cholestérol total et LDL-cholestérol, hormis leur élévation dans le quartile de la population avec les taux les plus élevés d’œstradiol. Par contre, les triglycérides se réduisent quand les taux de testostérone et de SHBG s’élèvent mais augmentent proportionnellement avec le FAI. Le HDL se profile en miroir, s’élevant avec les taux hormonaux et se réduisant en proportion au FAI. Se définit ainsi un profil proathérogène associant un HDL abaissé, des triglycérides élevés avec un taux abaissé de testostérone, de SHBG et une élévation du FAI. Les taux d’androgènes chutent proportionnellement à l’élévation pondérale. La testostérone est significativement plus élevée chez les sujets fumeurs, même après correction de la variable pondérale. Avec l’âge on n’observe pas dans cette population de chute de la testostérone mais l’âge s’associe à une élévation de la SHBG et dès lors à une diminution du FAI.

Dans cette étude, on a en outre établi la relation inverse entre pression artérielle systolique et taux hormonaux, ainsi que la meilleure compliance artérielle chez les sujets masculins à haut taux d’œstradiol.

Une étude d’intervention [49] montre que des hommes avec un taux bas de testostérone ont facteurs de risque cardio-vasculaire plus élevés incluant une hausse des triglycérides et du cholestérol total, ainsi qu’une baisse du cholestérol HDL et de l’apolipoprotéine A1. Des injections de testostérone pour atteindre une concentration normalisée ont montré une baisse du cholestérol total et LDL, tout en augmentant le HDL.

Le mécanisme d’interaction entre les androgènes et les lipoprotéines reste inconnu. Cependant les perturbations des concentrations de la SHBG joueraient un rôle clé dans la pathogénèse des désordres lipidiques, par une relation entre le cholestérol HDL et la SHBG. Pour expliquer cette interaction SHBG/HDL, Pugeat et al. [43] suggèrent que les stéroïdes sexuels moduleraient la biosynthèse et l’activité de la lipoprotéine lipase hépatique, enzyme clé dans la régulation des HDL, stimulée par les androgènes et inhibée par les œstrogènes.

Un autre mécanisme possible serait un effet de la SHBG sur le métabolisme des HDL via un récepteur à la SHBG non-identifié. Par ailleurs, la SHBG est associée au métabolisme du glucose, ses taux de SHBG sont négativement corrélés avec ceux de l’insuline, celle-ci diminuant la synthèse de SHBG in vitro [30].

Outre ses effets sur le profil lipidique, la testostérone possède d’autres propriétés qui affectent la fonction sanguine [42]. Ainsi, la testostérone influence le système de la coagulation en augmentant l’activité des récepteurs aux thromboxane A2 et l’agrégabilité plaquettaire mais elle potentie aussi le système fibrinolytique et l’activité de l’antithombine III.

Les androgènes surrénaliens, eux aussi, peuvent interférer avec les processus athérogènes. Ils influencent des enzymes tels que la Glucose-6-phosphate déshydrogénase [25], qui modifie le spectre lipidique. Ils inhibent l’oxydation des LDL [23], l’agrégation des plaquettes [2], améliorent la fibrinolyse [25] et diminuent les taux plasmatiques de l’antigène de l’activateur tissulaire du plasminogène [2].

Chez l’homme, de petites études (tableau II) ont évalué le bénéfice d’un traitement par testostérone chez des hommes souffrants d’angor. Il a été ainsi démontré une réduction de la fréquence des crises d’angor, d’une amélioration de la tolérance et de la durée de l’exercice, une diminution subjective des symptômes et enfin une augmentation du temps à atteindre pour avoir un sous décalage de 1 mm du segment ST lors d’un exercice. Ceci pourrait être expliqué par les actions de la testostérone au niveau vasculaire.

Conclusions

Les principales interactions entre androgènes et système cardio-vasculaire se résument aux points suivants :

  • les modulations de la physiologie vasculaire par les hormones mâles aux taux physiologiques induisent un état proathérogène qui explique la prématurité de la maladie dans le sexe masculin ;
  • les androgènes ont un effet trophique sur les cardiomyocytes. Ils modulent la réponse du cœur décompensé aux cytokines inflammatoires et à l’opposé ils régulent l’hypertrophie ventriculaire. Dans nos populations, où l’incidence de la décompensation cardiaque est sans cesse croissante, l’évaluation de l’importance de l’hypogonadisme chez le décompensé pourrait aboutir à la proposition d’une substitution androgénique ;
  • les hormones mâles ont une fonction vasodilatatrice, y compris sur les vaisseaux coronariens ; cette propriété participerait à un effet bénéfique chez les patients décompensés mais aussi comme mécanisme coronarodilatateur potentiel ; la participation d’un déficit androgénique relatif mériterait d’être évaluée dans l’hypertension artérielle ;
  • le profil lipidique proathérogène associé à l’hypogonadisme fréquemment observé chez les patients à risque vasculaire évolutif requiert de confirmer ces données sur de plus larges populations pour savoir si l’abaissement des taux d’hormones mâles a une réelle causalité et un pouvoir prédictif dans la maladie cardio-vasculaire. Une autre étape serait de démontrer l’utilité d’une correction thérapeutique. Seules des études prospectives randomisées pourront vérifier cette hypothèse.

L’engouement thérapeutique pour l’hormonothérapie par androgènes n’en n’est probablement qu’à ses débuts ; il reste à définir actuellement par l’expérience clinique soigneuse quel androgène assure la meilleure substitution physiologique, à quelles doses et selon quel mode d’administration, sans qu’il n’augmente dangereusement le risque de cancer prostatique.

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