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Diabetes & Metabolism
Vol 29, N° 2-C3  - avril 2003
pp. 31-37
Doi : DM-04-2003-29-2-C3-1262-3636-101019-ART5
Observance médicamenteuse dans le diabète de type 2 : influence des modalités du traitement médicamenteux et conséquences sur son efficacité
 

A Penfornis
[1]  Service de Diabétologie, Hôpital Jean-Minjoz, 25030 Besançon Cedex.

Tirés à part : A Penfornis [2]

[2]  Service de Diabétologie, Hôpital Jean-Minjoz, 25030 Besançon Cedex, France. alfred.penfornis@ufc-chu.univ-fcomte.fr

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Observance médicamenteuse dans le diabète de type 2 : influence des modalités du traitement médicamenteux et conséquences sur son efficacité.

L'observance est un problème ancien dont l'importance est devenue cruciale dans la prise en charge des pathologies chroniques. C'est en particulier le cas du diabète de type 2 où de nombreux médicaments sont prescrits, à visée antidiabétique et en prévention cardio-vasculaire. Dans cette revue, sont abordées les relations entre les modalités du traitement médicamenteux et l'observance au traitement, dans le diabète de type 2 et d'autres pathologies chroniques. Plus le nombre de prises quotidiennes est important, moins l'observance est bonne, même si une prise unique par jour expose à un risque accru de surconsommation. Bien que le nombre de comprimés ou de médicaments soit moins souvent associé au taux d'observance que ne l'est le nombre de prises quotidiennes, la polymédication est souvent associée à une mauvaise observance. Les conséquences d'une mauvaise observance sur le pronostic ou la prise en charge de ces pathologies sont ensuite analysées à travers quelques études concernant les pathologies cardio-vasculaires. Même si ces données sont quasi inexistantes dans le domaine du diabète de type 2, l'amélioration de l'observance médicamenteuse reste un défi majeur chez ces patients. Celle-ci passe par l'utilisation préférentielle de médicaments en mono-prise, mais c'est encore difficile pour bon nombre d'antidiabétiques oraux. La prescription d'associations fixes, telles que celle combinant glibenclamide et metformine, permet une diminution du nombre de comprimés quotidiens conduisant à une meilleure observance. Ces mesures ne sont pleinement efficaces que si elles sont intégrées dans une stratégie globale de prise en charge des difficultés à suivre le traitement, au centre de laquelle se situe la relation médecin-malade.

Abstract
Drug compliance in type 2 diabetes: role of drug treatment regimens and consequences on their benefits

Compliance is an old issue but crucial in the management of chronic diseases. This is the case in type 2 diabetes mellitus which requires several drugs, either to treat diabetes or to prevent cardiovascular complications. In this review, we discuss the relationships between drug treatment regimens and treatment compliance in type 2 diabetes and other chronic diseases. The greater the number of daily drug intakes, the worst the compliance, even if a single daily intake may cause an increased risk of overdosing. Although the number of tablets or treatments is less frequently linked to compliance level than the number of daily intake, polytherapy is generally associated with a poor compliance. The consequences of a poor compliance on the prognosis or the management of these diseases are analysed based on cardiovascular studies. Even if nearly no studies exist in type 2 diabetes, to improve treatment compliance represents a major challenge in these patients. Such improvement requires to preferentially use once-a-day intake, but this is still difficult with several oral anti-diabetics. Fixed combinations such as the glibenclamide plus metformin combination, cause a decrease in the number of daily tablets and this permit a better compliance. Such approaches, to be fully beneficial, should be part of a global management of these type 2 diabetic patients, taking into account all their difficulties to follow their treatments, and based on a strong physician and patient relationship.


Mots clés : Observance , Diabète de type 2 , Traitement médicamenteux , Association médicamenteuse

Keywords: Compliance , Type 2 diabetes mellitus , Drug treatment , Drug combination


Le problème de l'observance n'est pas nouveau puisqu'il y a plus de 2 500 ans Hippocrate disait : « les malades mentent souvent lorsqu'ils disent prendre leurs médicaments ». Ce n'est pourtant que récemment qu'une prise de conscience s'est faite sur son importance cruciale dans la prise en charge quotidienne des patients, et ce malgré l'abondante littérature dont ont fait l'objet les difficultés rencontrées par les patients porteurs d'une maladie chronique pour suivre leur traitement. La définition la plus fréquemment retenue de l'observance est celle de Sacket [1]: « l'observance au traitement est le degré de concordance entre le comportement d'un individu (prise de médicament, suivi d'un régime, modification du mode de vie) et la prescription médicale ». Les conséquences d'une mauvaise observance peuvent être graves en termes de morbidité, de mortalité et de dépenses de soins [2], [3].

Actuellement, la mauvaise ou non-observance pourrait concerner 30 à 60 % des prescriptions quel que soit le pays ou la méthode de contrôle utilisée, avec un taux estimé à près de 50 % pour les maladies chroniques [4]. La non-observance des traitements prescrits est d'autant plus fréquente que les patients sont plus âgés [5], [6], qu'ils sont « polymédicamentés » [7], que le nombre quotidien de prises est plus élevé [8], que la durée du traitement est plus longue [7]et que la pathologie est peu ou pas symptomatique [4].Tous ces facteurs de risques de non-observance sont réunis chez les patients diabétiques de type 2. Paradoxalement, peu d'études se sont intéressées à l'observance médicamenteuse chez ces patients. Une des raisons en est certainement la difficulté d'évaluation qui soulève de nombreux problèmes méthodologiques [9] [10] [11]. Plusieurs méthodes ont été proposées. Elles ont chacune leurs avantages et leurs inconvénients. Les méthodes directes (détermination des taux sanguins ou urinaires des médicaments ou de leurs métabolites, mesure de leurs effets biologiques) sont sensibles, précises et reproductibles, mais coûteuses, lourdes, souvent invasives et limitées à certains médicaments (théophilline, anti-épileptiques, barbituriques, anticoagulants...) [4], [7], [12]. Elles ne concernent ni les antidiabétiques oraux (ADO) ni les médicaments à visée cardio-vasculaire (anti-hypertenseurs, hypolipémiants, anti-agrégants plaquettaires) susceptibles d'être prescrits chez les patients diabétiques. La surveillance du taux sanguin d'HbA 1c est un élément fondamental du suivi du patient [13], mais un diabète mal équilibré n'est pas forcément la conséquence d'une mauvaise observance. Les méthodes indirectes de mesure de l'observance (auto-évaluation par le patient à l'aide d'un carnet de suivi, interrogatoire par le médecin traitant, visualisation des armoires à pharmacie lors des visites à domicile) sont simples, rapides et peu onéreuses, mais subjectives et peu sensibles [7], [14]. Certains auteurs considèrent le pilulier électronique (Micro Electronic Memory System ou MEMS) comme le « gold standard » [8], [9], [15], mais c'est une méthode de mesure réservée aux études cliniques, non applicable au quotidien. Cette méthode, comme de nombreuses autres, nécessite que les patients et les médecins soient au courant de l'étude de leur observance, biais qui entraîne probablement une surestimation de celle-ci. La méthode et la définition utilisées expliquent en grande partie les différences de résultats de l'observance retrouvés dans la littérature pour une même pathologie.

Les domaines d'application de l'observance sont multiples : ils peuvent concerner les règles hygiéno-diététiques, la prescription d'examens complémentaires, le respect des rendez-vous médicaux et la prescription médicamenteuse (respect du nombre et des horaires de prises, des doses, de la durée du traitement, des contre-indications) [4]. C'est l'observance médicamenteuse qui est la plus fréquemment étudiée. Elle est le plus souvent définie d'une manière quantitative, par le nombre de médicaments consommés, sans tenir compte de l'horaire ni du moment de la prise. Dans la plupart des essais cliniques, on estime que le patient est un bon observant s'il prend 80 % ou plus de la dose prescrite [16], [17].

Modalités du traitement médicamenteux et observance

De très nombreux facteurs, plus de 200, ont été identifiés comme facteurs de mauvaise observance. Dans cette revue, nous ne nous intéresserons qu'à ceux ayant trait aux modalités de la prise médicamenteuse, en prenant en considération le nombre quotidien de comprimés (cp), le nombre de prises par jour et l'horaire des prises, dans le diabète de type 2 bien sûr, mais aussi dans d'autres pathologies chroniques, cardio-vasculaires, en particulier.

Pathologies autres que le diabète
Nombre de prises ((Tab I))

Plus le nombre de prises quotidiennes est important, moins l'observance est bonne [4], [7], [8], [18], [19]. Cette relation inverse a bien été montrée pour le traitement de l'HTA, en particulier [20] [21] [22]. Dans une étude américaine ancienne, l'observance (mesurée par le pourcentage de jours où le traitement était pris en totalité) était de 75 % dans les schémas de traitement à 2 prises/j et chutait à 59 % à 3 prises/j [23]. Plus récemment, dans une étude prospective cas-contrôles conduite en Suisse [17], la non-observance au traitement anti-hypertenseur (définie par une prise < 80 % de la dose prescrite et évaluée par MEMS) était significativement plus faible en cas de mono-prise quotidienne (7 %) en comparaison à 2 prises/j (23 %). Bloom [24]a étudié les facteurs prédictifs du maintien à 1 an de la prescription initiale d'un traitement anti-hypertenseur chez plus de 20 000 patients. A côté de la classe d'anti-hypertenseurs et de l'âge des patients, le 3e facteur significatif en analyse de régression logistique était le nombre de prises/j. Dans une étude française contrôlée, conduite chez plus de 7 000 patients suivis par plus de 2 500 médecins généralistes [25], l'observance étudiée sur 3 mois (interrogatoire par le médecin traitant) était meilleure pour 2 prises/j de nicardipine LP 50 mg (82,3 % des patients déclaraient une observance de 100 %) que pour 3 prises/j de nicardipine 20 mg (71,2 %).

Une étude [15]portant sur 24 patients épileptiques a montré une observance moyenne (mesurée à l'aide d'un MEMS) de 76 % par rapport aux doses prescrites, avec un taux qui diminuait avec le nombre de prises quotidiennes : 87 % en mono-prise, 81 % pour 2 prises, 77 % pour 3 et 39 % pour 4 prises/j. Cette relation inverse entre le nombre de prises quotidiennes et l'observance a été retrouvé dans d'autres pathologies chroniques telles que le glaucome [26].

Nombre de comprimés

Bien que le nombre de cp ou de médicaments soit moins souvent associé au taux d'observance que ne l'est le nombre de prises quotidiennes, la polymédication est considérée comme étant une source majeure d'échec d'une bonne observance [4], [7], [11]. Il semblerait que pour maintenir un taux d'observance satisfaisant, le nombre de médicaments ne doit pas dépasser quatre, au-delà elle diminue [27], [28].

Horaires des prises

La prise matinale semble la plus régulièrement respectée [29] [30] [31]car avalée au moment du petit déjeuner (pris à la maison), alors que la deuxième ou troisième prise dépendent beaucoup du lieu et de l'heure des autres repas (celui du midi étant souvent pris à l'extérieur).

Diabète de type 2

Quelques études récentes ont essayé d'évaluer l'impact des modalités de prescription médicamenteuse chez des patients diabétiques de type 2.

Nombre de prises ((Tab I))

Le lien entre nombre de prises et observance a bien été montré par Paes et al. [8]chez 91 patients diabétiques de type 2, avec un taux d'observance (mesuré par MEMS) qui s'échelonnait de 79 % pour 1 prise médicamenteuse à 66 % pour 2 prises et 38 % pour 3 prises/j. Si l'omission de l'ingestion des ADO diminuait significativement avec la diminution du nombre de prises, cette étude a, a contrario , mis en évidence une hyper-consommation chez les patients traités par une prise quotidienne, principalement en raison du doute du patient sur la réalité de la prise matinale. L'impact de cette hyper-consommation sur l'équilibre du diabète ou la fréquence des effets secondaires n'a pas été évalué, mais cet inconvénient potentiel de la mono-prise quotidienne doit être gardé en mémoire.

De même, les patients ayant des schémas thérapeutiques à 3 prises par jour ont moins souvent des « vacances de médicaments » (définies par l'absence totale de prise du médicament pendant au moins 3 jours) que les patients ayant 1 ou 2 prises quotidiennes [8].

Dans une autre étude conduite chez 32 patients diabétiques [32], le taux de non-observance à un traitement par sulfonylurés était équivalent lorsque évalué par les méthodes de décompte et de renouvellement médicamenteux (30 %), alors que le pilulier indiquait un taux plus élevé (47 %). Une relation négative entre le nombre de prises et l'observance était là encore constatée, comme elle l'a été dans un étude américaine portant sur l'observance aux sulfonylurés dans une population de 786 diabétiques de type 2 [33]. Enfin, dans l'étude rétrospective de cohorte DARTS (Diabetes Audit Research in Tayside Scotland) [34]qui s'est intéressée à l'ensemble de la population diabétique d'un comté (près de 3 000 patients), il est de nouveau mis en évidence que l'observance diminuait avec l'augmentation du nombre de prises de sulfonylurés. Seuls 34 % des patients étaient observants (> 90 % des prises) au traitement par metformine en monothérapie (n = 528, observance moyenne de 302 j/an) et 31 % au traitement par sulfonylurés en monothérapie (n = 1 329, observance moyenne de 300 j/an). Dans le groupe sulfonylurés seul, l'observance variait de 35 % pour une prise/j à 27 % pour plus d'une prise quotidienne.

Nombre de comprimés

Entre les ADO, les anti-hypertenseurs, les hypolipémiants et autres anti-agrégants plaquettaires, les patients diabétiques de type 2 traités selon les recommandations [35]prennent quotidiennement de nombreux cp.

Dans une étude personnelle [données non publiées] effectuée avec l'Assurance maladie sur 197 diabétiques de type 2 traités par ADO et tirés au sort, les patients prenaient en moyenne 6,3 médicaments/j. Nous n'avons pas constaté de modification significative du taux d'observance (mesuré par le rapport entre le nombre de cp remboursés et ceux prescrits pendant la même période de 6 mois) en fonction du nombre de médicaments prescrits. Il existait par contre une corrélation entre le nombre de cp concernant 4 classes médicamenteuses (ADO, anti-hypertenseurs, hypolipémiants et anti-agrégants plaquettaires, 5,5 cp en moyenne) et le taux d'observance, en analyse univariée, mais celle-ci disparaissait après ajustement sur d'autres variables, en particulier le taux d'HbA 1c . Il existait en effet une forte corrélation positive entre le taux d'HbA 1c et le nombre de cp pris par jour (p < 0,01 ; r = 0,407). Ainsi, à taux d'HbA1c constant, la corrélation entre le taux global d'observance et le nombre de cp n'était plus significative (p = 0,08).

Cependant, parmi les 2 920 sujets écossais traités depuis au moins 12 mois par ADO dans l'étude DARTS [34], il y avait une relation inverse très significative entre le nombre de médicaments et l'observance (calculée par le rapport du nombre des cp délivrés sur ceux prescrits). Dans cette même étude [36], une adhésion au traitement d'au moins 90 % est observée chez 34 % des patients dont le diabète est traité par metformine seule, 31 % de ceux recevant un sulfonyluré seul et 13 % seulement de ceux traités par bithérapie ((Fig. 1)) .

Sur ces données, les industriels ont développé des formes combinées telles que, pour les ADO, l'association biguanide-sulfonyluré, dans le but d'améliorer l'observance en diminuant le nombre de cp. Plusieurs études récentes ont confirmé cette hypothèse en montrant la supériorité, en termes d'observance, de la monothérapie (ou d'une association fixe que le patient vit comme une monothérapie) sur les polythérapies anti-diabétiques orales. Ainsi, Dailey et al. [37]ont montré rétrospectivement que la persistance du traitement (définie comme le rapport du nombre de jours de traitement continu sur la période de suivi) un an après son initiation est supérieure de 65 % et l'observance supérieure de 45 % chez les sujets sous monothérapie par metformine ou sulfonylurés par rapport à ceux traités par une polythérapie. La différence est encore plus importante à 2 ans ((Fig 2)) . De même, Melikian et al. [38]ont mis en évidence une nette diminution de l'adhérence thérapeutique à 6 mois chez les diabétiques traités initialement par monothérapie (metformine ou glibenclamide) lorsque le deuxième médicament doit être ajouté (54 %). En revanche, l'observance reste bonne si l'on opte pour une association fixe metformine-glibenclamide (77 %). Lorsque l'association fixe metformine-glibenclamide remplace une bithérapie par les mêmes molécules, l'observance s'améliore (de 71 à 87 %) ((Fig 3)) .

Horaires des prises

L'étude de Paes et al. [8], grâce à la technique MEMS qui permet d'enregistrer l'heure d'ouverture du pilulier, a bien montré que la prise du matin était celle le plus souvent respectée.

Conséquences de la mauvaise observance sur l'efficacité du traitement

Les conséquences d'une mauvaise observance sont potentiellement multiples, tant économiques [2]que médicales, et, sur ce dernier plan, peuvent être responsables de préjudices individuels aussi bien que collectifs. Nous n'aborderons que les conséquences individuelles au travers de quelques études dans le domaine des pathologies cardio-vasculaires et du diabète de type 2.

Pathologies autres que le diabète

Horwitz [39]a étudié l'inobservance thérapeutique durant 1 an chez des patients ayant eu un infarctus du myocarde (IDM), dans le cadre de l'étude BBHAT (Beta Blocker Heart Attack Trial) . Un patient sur trois était non observant (prise < 75 % de la dose prescrite), multipliant ainsi par 2,6 son risque de mortalité par rapport aux patients ayant une bonne observance au traitement par ß-bloquants. De façon intéressante, cette surmortalité était constatée chez les mauvais observants du groupe « ß-bloquant » comme chez ceux du groupe « placebo » et n'était pas expliquée par d'autres facteurs tels que sévérité de l'IDM, statut socio-démographique, tabagisme ou caractéristiques psychologiques.

Dans l'étude de cohorte écossaise réalisée dans le même comté que l'étude DARTS [40], parmi 5 590 patients ayant fait un IDM, 717 (12,8 %) ont fait au moins un autre IDM. Les sujets traités par statines qui étaient observants à 80 % au traitement avaient un risque relatif (RR) de récidive d'IDM de 0,19 (IC à 95 % : 0,08-0,47) et un RR de mortalité de toute cause de 0,47 (IC à 95 % : 0,22-0,99) par rapport aux sujets non traités. Ceux qui étaient observants à moins de 80 % avaient les mêmes taux de récidive ischémique et de mortalité que les sujets non traités.

Diabète

Les études sur les conséquences potentielles d'une mauvaise observance sur les complications ou l'équilibre du diabète sont quasi inexistantes. La non-observance a été rapportée comme étant la seconde cause de coma hyperosmolaire dans un travail rétrospectif taiwanais [41], mais sans que la définition de cette non-observance ne soit précisée. Une corrélation positive entre non-observance et taux d'HbA 1c a été mise en évidence dans deux études [42], [43].

Dans notre étude [données non publiées], il apparaît également que le taux d'HbA 1c est corrélé significativement et négativement à l'observance (p = 0,01 après ajustement sur les autres variables). Il n'est cependant pas possible, dans aucune de ces études, d'établir avec certitude une relation causale entre mauvaise observance et contrôle métabolique. On peut en effet imaginer que l'évolution de la maladie soit elle-même responsable d'une dégradation de l'observance au traitement, par l'intermédiaire d'une augmentation des cp prescrits. Il n'est cependant point besoin de preuves fondées sur la science pour postuler qu'une amélioration de l'observance médicamenteuse ne peut que favoriser le contrôle métabolique et le pronostic du diabète de type 2.

Conclusions, ou comment améliorer l'observance médicamenteuse des diabétiques de type 2 ?

Même si certains points, tels que l'importance de la surconsommation des traitements en mono-prise et ses conséquences potentielles, restent encore à étudier, il existe un consensus en faveur de l'optimisation et la simplification du traitement comme mesures visant à améliorer l'observance [3], [11], [29], [44]. Le développement de nouvelles classes thérapeutiques a ainsi permis d'améliorer la tolérance et de proposer des mono-prises quotidiennes chez 83,5 % des hypertendus [24], [25]. La situation reste cependant différente pour les diabétiques de type 2. Dans notre travail sur 197 patients [données non publiées], seuls 10 % des sujets avaient une prise par jour ; 41 % avaient 2 prises par jour, 45 % en avaient 3 et 4 % plus de 3. Le mode d'action des glinides et des inhibiteurs des alpha-glucosidases impose une prise avec chaque repas. Par contre, certains sulfonylurés et la metformine (Glucophage XR ® , commercialisé aux USA) peuvent être prescrits en mono-prise, tout comme les glitazones.

A côté du nombre de prises, les associations fixes, telles que celle combinant glibenclamide et metformine (Glucovance ® , commercialisé aux USA et dans certains pays européens), permettent une diminution du nombre de cp quotidiens conduisant à une meilleure observance.

L'utilisation de blisters « calendriers » chez des patients diabétiques mal équilibrés et prenant de nombreux médicaments a permis d'améliorer observance et équilibre glycémique et tensionnel [45]et devrait être développée.

Les industriels ne sont pas les seuls concernés par les mesures visant à améliorer l'adhérence au traitement. Un « toilettage » des ordonnances pour les débarrasser des médicaments inutiles et l'explication détaillée des prescriptions [46], [47]sont du ressort du médecin.

Il n'en reste pas moins que l'amélioration de l'observance des patients diabétiques est un véritable défi qui ne se limite pas à la simplification et à l'optimisation de l'ordonnance. Celle-ci n'a de sens qu'intégrée dans une stratégie globale de prise en charge des difficultés à suivre le traitement [48]. L'évaluation de l'observance doit être une activité systématique et régulière de consultation. La meilleure méthode pour dépister les difficultés du patient à suivre son traitement reste le savoir-faire du médecin. Le dialogue (basé sur une véritable écoute) et l'attitude empathique du médecin sont les meilleurs garants d'une amélioration soutenue de l'observance du patient [49].

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