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Diabetes & Metabolism
Vol 33, N° 1-C2  - février 2007
pp. 171-
Doi : DM-01-2007-32-1-C2-1262-3636-101019-200701895
9. Stratégie thérapeutique pour obtenir la normalisation glycémique
 

L’objectif glycémique

Le groupe de travail, considérant que l’absence de seuil glycémique pour la survenue de complications, et la dégradation progressive de l’équilibre glycémique dès les premières années de suivi ont été démontrés par l’analyse épidémiologique de l’UKPDS [1], recommande de rechercher la quasi-normalisation glycémique en retenant un objectif d’hémoglobine glyquée ≪ 6,5 %, (recommandation de grade C). Cet objectif glycémique strict est particulièrement recommandé et peut être sans trop de difficultés (si l’observance diététique et médicamenteuse est bonne) atteint lorsque le diabète est récent.

9.1 Traitement initial

Au préalable, il faut s’assurer que l’on est en présence d’un authentique diabète de type 2 ; de simples critères cliniques sont habituellement suffisants : le diagnostic de diabète de type 2 est probable si l’âge est supérieur à 40 ans, l’IMC supérieur à 27 et la cétonurie faible ou absente ; des cas de diabète de type 2 dans la famille constituent un argument probabiliste supplémentaire [2].

Cependant, certaines situations cliniques nécessitent une attention particulière, notamment :

  • la présence d’une atteinte pancréatique,
  • la notion d’hémochromatose dans la famille.

Certains auteurs conseillent la recherche systématique d’une atteinte pancréatique et d’une hémochromatose en cas d’atypie clinique (perte de poids notamment).

De plus, chez un patient âgé de moins de 40 ans, le diagnostic peut être rendu plus difficile par l’apparition de plus en plus jeune du diabète de type 2 (le diabète de type 2 de l’adolescent n’est pas traité dans cette recommandation).

Le diabète apparu chez les patients originaires d’Afrique noire, des Caraïbes ou de l’océan Indien nécessite également une attention particulière, car ce diabète a une histoire naturelle particulière avec souvent recours rapide à l’insulinothérapie.

Lorsque l’IMC est > 25 kg/m2, le régime alimentaire et la modification des habitudes de vie (exercice physique) constituent la pierre angulaire du traitement initial du diabète (grade A). Ils doivent être mis en oeuvre dès que le diagnostic de diabète de type 2 est confirmé (c’est-à-dire 2 glycémies à jeun > 1,26 g/l ou 7mmol/l) et poursuivis indéfiniment (grade A). Lorsque le sujet est en surpoids ou obèse, IMC > à 27 ou 30 kg/m2, on vise une perte de 5 % du poids corporel dans les 3 premiers mois.

9.2 Traitement médicamenteux de première intention

Si, après 3 à 6 mois d’une prise en charge hygiénodiététique, l’HbA1c reste supérieure à 6 %, le groupe de travail recommande d’instaurer un traitement médicamenteux avant même la valeur seuil de 6,5 %.

Le choix de la molécule utilisée est guidé par l’objectif d’obtenir une quasi normalisation de l’HbA1c sans exposer le patient à un risque d’hypoglycémie : on choisira ainsi la metformine en première intention, quel que soit le niveau de l’IMC.

La mise en route d’un antidiabétique oral en première intention et le choix de la metformine après échec des seules mesures hygiénodiététiques (Recommandation de B), sont recommandés pour les raisons suivantes :

  • la valeur seuil de HbA1c de 6,5 % reste supérieure à celle des sujets non-diabétiques d’environ 0,5 à 1 % (, à 5,5 % ou 6 %) ; ainsi, l’objectif de 6,5 %, pour pertinent qu’il demeure chez un nombre important de patients, peut être abaissé lorsque le diabète est récent et touche des sujets non âgés dans le but de prévenir la dérive progressive de l’hyperglycémie vers des valeurs de plus en plus élevées et la constitution des complications liées au diabète ;
  • durant les premières années de la maladie, les trois quarts des authentiques diabétiques de type 2 sont en surpoids et la metformine est alors, à ce titre supplémentaire, l’antidiabétique oral le plus indiqué ;
  • les résultats de l’étude UKPDS ont montré que, chez des patients diabétiques de type 2 en surpoids ou obèses, la metformine est capable de réduire le risque des complications micro et macroangiopathiques (Niveau de preuve I) ;
  • les résultats de l’étude DPP (prévention du diabète de type 2) montrent que chez des patients en surpoids ayant une glycorégulation anormale (voir définition tableau I), la metformine est capable de réduire le risque de survenue du diabète en l’absence de tout risque d’hypoglycémie iatrogène (Niveau de preuve I).

Alternative à la metformine

En cas d’intolérance avérée à la metformine (troubles digestifs) prescrite de façon adéquate ou de contre-indication à cette molécule (exceptionnelle dans un tel contexte), on peut utiliser un inhibiteur des alphaglucosidases.

Pour l’acarbose, les résultats de l’étude STOP-NIDDM montrent que chez des patients en surpoids ayant une glycorégulation anormale cette molécule est capable de réduire le risque de survenue du diabète (Niveau de preuve I).

Adaptation des posologies de la monothérapie initiale

Le groupe de travail recommande d’utiliser des posologies croissantes guidées par la seule tolérance et l’efficacité (pour rappel retardée avec les glitazones) du produit en visant l’HbA1c la plus proche possible de la norme (Accord professionnel).

Les autres classes d’hypoglycémiants
1°) Les glitazones

Le groupe de travail ne recommande pas leur utilisation à ce stade, en l’absence des résultats des études de morbimortalité cardio-vasculaire en prévention primaire et secondaire. De même, des études de prévention du diabète avec la troglitazone ont du être interrompues prématurément en raison du retrait de la molécule. Dans ces conditions, l’évaluation actuelle du rapport bénéfices/risques ne permet pas de recommander l’utilisation très précoce des glitazones. Cette position devra être revue en fonction des résultats des études en cours.

2°) Les insulinosécréteurs

Le groupe de travail recommande de ne pas utiliser cette famille d’hypoglycémiant oraux en première intention au niveau d’HbA1c ≪ à 6,5 % compte tenu de leur mode d’action exposant à un risque d’hypoglycémie élevé à ce stade précoce de la maladie diabétique (Accord professionnel).

Si, malgré 3 à 6 mois d’une prise en charge hygiénodiététique avec correction significative des erreurs diététiques, l’HbA1c reste supérieure à 6,5 %, témoignant souvent d’une ancienneté méconnue du diabète, il est possible de débuter une monothérapie par metformine ou par un insulinosécréteur (sulfamide hypoglycémiant ou glinide), en particulier si l’IMC est inférieur à 27 kg/m2. Si l’IMC est supérieur ou égal à 27 kg/m2, il est logique de privilégier la metformine et, en cas d’intolérance, l’acarbose ou une glitazone.

9.3 Échec de la monothérapie (HbA1c > 6,5 % après 6 mois)

Si, malgré une monothérapie conduite à posologie maximale, l’HbA1c devient ou reste supérieure ou égale à 6,5 %, le groupe de travail propose de débuter une bithérapie avec pour objectif glycémique une HbA1c inférieure ou égale à 6,5 % (recommandation de grade C). Plusieurs associations sont alors possibles : soit insulinosécréteur et metformine ou, en cas d’intolérance à la metformine, glitazone, voire acarbose, ou metformine et glitazone.

Le choix de l’association devra prendre en compte le profil de tolérance et les contre-indications de chaque classe de médicaments, l’âge du sujet, le risque hypoglycémique supérieur avec les insulinosécréteurs, ainsi que l’importance de l’hyperglycémie initialement enregistrée (pouvoir hypoglycémiant plus important de la bithérapie metformine + insulinosécréteur et plus rapidement obtenu). Il prendra aussi en considération le profil clinique et biologique propre à chaque patient y compris le retard apporté au diagnostic (Accord professionnel) ; les deux principaux éléments de décisions sont :

  • le défaut d’insulinosécrétion prédominant : l’élévation progressive de l’HbA1c, malgré une perte de poids oriente vers une association metformine + insulinosécréteur (sulfamide, recommandation de grade B ou glinide, recommandation de grade C) ; (après s’être assuré de l’absence de cétonurie pouvant témoigner d’un passage à l’insulinorequérance dans le cadre d’un diabète de type 2) ;
  • une surcharge pondérale marquée en faveur d’une insulinorésistance prédominante, orienterait vers une association metformine + glitazone (Accord professionnel). Il faut garder à l’esprit que le délai d’obtention d’un effet hypoglycémiant est plus long à obtenir avec une glitazone qu’avec les autres ADO.

Le niveau d’HbA1c doit aussi être pris en compte et incite à nuancer ce choix si l’HbA1c est supérieure à 8 % : le pouvoir hypoglycémiant plus puissant et plus rapide de l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant, peut conduire au choix de cette association malgré une obésité androïde.

  • • -Pour chacune des différentes classes thérapeutiques il convient de prendre en considération :
    • l’âge physiologique du sujet,
    • une insuffisance rénale (contre-indication de la metformine et des sulfamides hypoglycémiants), une insuffisance cardiaque (contre-indication des glitazones), une insuffisance respiratoire (contre-indication de la metformine) et hépatique (contre-indication de la metformine, des insulinosécréteurs et des glitazones). Dans toutes ces situations l’alternative sera soit le régime seul si HbA1c est dans les objectifs sinon un recours à l’insulinothérapie.
  • -On rappelle que pour les glitazones, il convient de tenir compte de leur délai d’action (effet glycémique favorable attendu à partir du 3e ou 4e mois) pour juger du bénéfice de tout schéma thérapeutique les impliquant.

Adaptation des posologies de ces bithérapies

Le choix de la bithérapie précoce est guidé par le caractère hétérogène de la pathogénie du diabète de type 2 et donc d’une approche thérapeutique s’adressant aux différents mécanismes de la maladie. Les posologies devront être augmentées de manière progressive en particulier pour les bithérapies associant un insulinosécréteur, du fait du risque hypoglycémique encouru. Les bithérapies utilisant les autres classes thérapeutiques pourront atteindre les posologies rendues possibles par leur tolérance et l’absence de contre-indication. Chez certains patients, le souci de simplifier la thérapeutique pourra faire recourir à des formes de bithérapie en un seul comprimé : metformine + sulfamide hypoglycémiant ou metformine + thiazolidinedione.

Échec de la bithérapie initiale

En cas d’échec de la bithérapie (6 mois) et après s’être assuré qu’il ne s’agit pas d’une non-observance des consignes diététiques et d’activité physique ou de la prise des antidiabétiques oraux, si l’hémoglobine glyquée reste supérieure à 7 % le groupe de travail propose :

  • soit un essai d’une trithérapie orale : metformine + insulinosécréteur + glitazone, bien que cette association soit encore incomplètement évaluée (Accord professionnel). L’objectif est d’obtenir une HbA1c inférieure à 7 %. Si, malgré une trithérapie orale bien conduite, l’HbA1c reste après plus de 6 mois supérieure à 8 % (patients non répondeurs), il faut envisager l’arrêt des glitazones et le passage à l’insuline ;
  • soit d’envisager avec le patient d’emblée, ou après l’étape précédente de trithérapie, l’adjonction d’insuline, notamment injection unique d’une insuline intermédiaire ou d’un analogue lent le soir. L’autosurveillance glycémique devra alors être introduite pour les patients qui ne la pratiquent pas encore. Si l’HbA1c est supérieure à 9 %, malgré une bithérapie maximale et une observance satisfaisante (notamment une absence de prise de poids récente), le groupe de travail recommande le passage d’emblée à l’insulinothérapie sans passer par l’étape d’une trithérapie.

9.4 Insulinothérapie du diabète de type 2

Elle est indiquée si l’HbA1c est de façon répétée supérieure à 8 %, malgré des mesures hygiénodiététiques et un traitement oral maximal. Mais elle peut être envisagée et discutée avec le patient pour des valeurs plus basses d’HbA1c.

Le groupe de travail propose en première intention l’adjonction à une bithérapie orale d’une insuline intermédiaire (d’une durée d’action de 12 h à 15 h environ) au coucher, en respectant la contre-indication actuelle de l’association des thiazolidinediones et de l’insuline (Recommandation de grade C) ; une l’insuline lente pourra être utilisée dans cette indication (durée d’action de 20 à 24 h environ) permettant une injection au dîner, voire plus tôt dans la journée.

En cas d’échec, une insulinothérapie fractionnée (2 à 4 injections par jour) doit être mise en œuvre (Accord professionnel). Les insulinosécréteurs seront arrêtés. Par contre, la metformine doit être poursuivie, en l’absence d’intolérance et de contre-indication, dans l’objectif de limiter la surcharge pondérale (grade B). Une prise en charge coordonnée médecin généraliste-diabétologue est toujours nécessaire à ce stade de la maladie diabétique (Accord professionnel).

Plus généralement, lorsque malgré l’intensification du traitement, y compris le recours à une injection d’insuline retard, le patient diabétique garde une HbA1c supérieure à 7 %, il est recommandé par le groupe que le médecin généraliste adresse le patient au diabétologue pour consultation d’expertise.

9.5 Sujet âgé (âge > 75 ans et selon âge physiologique)

La prise en charge thérapeutique d’un patient diabétique de type 2 âgé doit prendre en compte plusieurs facteurs.

  • Dans un tel contexte, s’associent âge et atteintes de plusieurs organes ; ces patients reçoivent simultanément de nombreuses thérapeutiques : antidiabétiques oraux, un et souvent deux à trois antihypertenseurs, un hypolipidémiant, d’autres médications à visée cardiaque, anti-agrégants plaquettaires, etc. De ce fait, ils sont exposés à un risque majoré d’effets indésirables, d’interactions médicamenteuses et à un risque important de non-observance.
  • De plus, la réduction néphronique physiologique liée à l’âge, très souvent aggravée par une néphroangiosclérose (HTA)..., les atteintes rénales artérielles et la microangiopathie sont responsable d’une insuffisance rénale organique, au mieux appréciée en pratique courante par la formule de Cockcroft (tableau VIII).
  • Devront aussi être pris en considération : les grandes fonctions physiologiques, l’état nutritionnel et les conditions de vie, notamment le rythme alimentaire et les irrégularités éventuelles des repas.

L’objectif glycémique proposé ci-dessus doit être adapté à l’âge, aux pathologies associées ou à la découverte tardive d’un diabète (sans signe d’insulinopénie). Il peut ainsi être révisé à la hausse en particulier si le diabète est d’apparition tardive.

Le groupe de travail insiste sur la contre-indication des sulfamides hypoglycémiants à demi-vie longue (carbutamide-Glucidoral®) et à forme galénique de type libération prolongée (glipizide sous sa forme Ozidia®), chez le sujet âgé de plus de 65 ans, du fait du risque majoré d’accidents hypoglycémiques souvent très sévères à ces âges (recommandation de grade A).

Le groupe de travail recommande une grande prudence dans l’utilisation de la metformine et des sulfamides hypoglycémiants chez le sujet très âgé, nécessitant un strict respect de leurs contre-indications et la surveillance rapprochée de la fonction rénale (créatininémie + formule de Cockcroft) (recommandation de grade B).

Il est recommandé de prendre des mesures appropriées en cas de situations aiguës, au cours desquelles l’insulinothérapie est nécessaire ou lors d’examen radiologique avec produit de contraste (arrêt de la metformine).

Les inhibiteurs des alphaglucosidases ont fait l’objet d’études contrôlées chez le sujet âgé confirmant les résultats obtenus chez les diabétiques plus jeunes. Actuellement, les glinides ne sont pas recommandés après 75 ans en raison de l’absence d’étude spécifique (mention légale). Toutefois, les caractéristiques intéressantes de ces médicaments dans cette population sont à souligner : risque hypoglycémique moindre, moindre durée de l’effet hypoglycémiant, possibilité d’utilisation jusqu’à 25 ml/min de clairance de la créatinine calculée.

Bien que les glitazones n’aient pas fait l’objet d’études spécifiques validées (en dehors d’études post-hoc), leur utilisation n’est pas contre-indiquée après 75 ans. Elle est toutefois limitée par les contre-indications (insuffisance cardiaque surtout) et les précautions d’emploi inhérentes à ces molécules. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Le groupe de travail rappelle la nécessité, quelle que soit la classe thérapeutique choisie, de débuter par des posologies réduites, puis de les augmenter progressivement et prudemment chez le sujet âgé. La durée des paliers sera plus longue et au minimum d’un mois (Accord professionnel). Le risque d’hypoglycémie sous insulinosécréteur, nécessite une éducation des patients et de leur entourage portant notamment sur la régularité de la prise alimentaire, la connaissance des signes d’hypoglycémie ainsi que sur les horaires auxquelles ces hypoglycémies sont le plus susceptibles de se produire sous sulfamides hypoglycémiants (11 h et 18 h) (Accord professionnel). Le patient et l’entourage doivent être informés que tout malaise doit amener à évoquer la responsabilité de l’insulinosécréteur et à consulter leur médecin sans délai. Les patients doivent aussi savoir qu’ils doivent informer tout médecin consulté de leur traitement en raison du risque d’interaction médicamenteuse.

On peut distinguer trois types de sujets âgés avec des objectifs thérapeutiques différents :

  • patient très âgé ou en fin de vie, relevant d’une insulinothérapie de confort ;
  • patient âgé polypathologique : il s’agit souvent d’un patient plus ou moins dénutri, peu ou pas autonome, à risque iatrogène élevé. L’objectif glycémique sera revu à la hausse (HbA1c ≪ 8 %). On choisira souvent de s’abstenir de tout traitement antidiabétique oral et en cas de nécessité, l’insulinothérapie sera préférée ;
  • patient âgé ayant « bien vieilli », sans pathologie sévère ou invalidante associée, pour lequel il paraît logique d’extrapoler les résultats des études d’intervention menées chez des sujets plus jeunes.

Ainsi, l’insulinothérapie constitue-t-elle fréquemment chez le sujet âgé le meilleur choix avec des objectifs adaptés et de ce fait un risque iatrogène réduit.

Références

[1]
Stratton IM, Adler MI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321: 405-412.
[2]
Principes du dépistage du diabète de type 2. ANAES. Février 2003.
[3]
Doucet J. Use of antidiabetic drugs in elderly patients. Diabetes Metab 2005;31:5S98-5S104.




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