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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Volume 43, n° 3
pages 195-197 (mars 2014)
Doi : 10.1016/j.jgyn.2013.12.012
Réflexions autour des tests génétiques non invasifs pour la détection de la trisomie 21 fœtale
Non-invasive genetic tests for fetal Trisomy 21 detection: Current considerations
 

Alexandra Benachi
 Service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart, France 
 Université Paris Sud, 92140 Clamart, France 

Auteur correspondant.
Jean-Marc Costa
 Laboratoire Cerba, rue de l’Équerre, 95130 Saint-Ouen l’Aumône, France 

En France, le dépistage de la trisomie 21 fœtale (T21) est admis comme faisant partie des examens que les médecins et sages-femmes doivent proposer aux femmes enceintes lors du suivi de la grossesse. L’arrêté du 23 juin 2009 a fixé les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatal avec utilisation des marqueurs sériques maternels de la trisomie 21. L’article 1 stipule que « Lors de la consultation médicale prévue à l’article R. 2131-2 du Code de la santé publique, toute femme enceinte, quel que soit son âge, est informée de la possibilité de recourir à un dépistage combiné permettant d’évaluer le risque de trisomie 21 pour l’enfant à naître. Ce dépistage associe le dosage des marqueurs sériques du premier trimestre, réalisé à partir d’un prélèvement sanguin, et les mesures échographiques de la clarté nucale et de la longueur crânio-caudale ».

Ce mode de dépistage dit « combiné du 1er trimestre » vient remplacer avantageusement celui utilisant la clarté nucale, l’âge de la patiente ainsi que les marqueurs du deuxième trimestre. Le rapport 2012 de l’Agence de la biomédecine [1] montre que 679 481 patientes au moins ont bénéficié d’un dépistage en 2011 et que 30 343 d’entre elles présentaient un risque supérieur à 1/250 (soit 4,5 %, tout mode de dépistage confondu). Même si environ 25 % des patientes choisissent de ne pas réaliser de prélèvement invasif, 22 175 prélèvements (BT ou amniocentèse) ont été réalisés pour cette indication pour détecter 1101 anomalies chromosomiques déséquilibrées (5 %) ce qui signifie que le taux de faux positif est de 3,1 % et que la valeur prédictive positive de ce dépistage est de l’ordre de 1/20. En pratique clinique, la VPP et la VPN sont plus utiles que la sensibilité et la spécificité, mais sont influencées par la prévalence de la pathologie dans la population étudiée. La VPP est la proportion de tests positifs pour lesquels l’enfant sera au final porteur de T21 ; dans ce cas, cela signifie qu’il faut prélever 20 patientes pour mettre en évidence un fœtus porteur de T21. Ce test de dépistage est donc loin d’être parfait, mais il était jusqu’à récemment le meilleur test à la disposition des patientes et des soignants ; et, par ailleurs, il présente l’inconvénient de générer un nombre de fausse-couches induites qui peut être estimé en théorie à 110–330 chaque année.

Depuis 2008, le diagnostic de T21 chez le fœtus est devenu possible à partir d’une prise de sang faite chez la mère grâce à l’analyse de l’ADN fœtal, d’origine essentiellement placentaire, qui y circule [2]. Le passage du concept à la pratique clinique a été tellement rapide qu’il est possible d’affirmer en 2013 que ce test doit faire partie des outils utiles pour la prise en charge des patientes. De nombreuses techniques ont été décrites dans littérature mais le principe de base est toujours le même : quantifier l’ADN circulant pour mettre en évidence la fraction d’ADN en excès provenant du chromosome impliqué lorsque le fœtus est porteur d’une aneuploïdie. Même si de nombreuses méthodes alternatives restent envisageables (ARNs fœtaux placentaires, marqueurs épigénétique, etc. [3]), la méthode la plus utilisée actuellement car ayant fait la preuve de son efficacité fait appel à la quantification par séquençage massif en parallèle dit « à haut débit » ou next generation sequencing (NGS). Cette quantification peut être globale et aléatoire, portant sur l’ensemble du génome, ou peut être limitée à certains chromosomes (targeted NGS). Ces tests ont été imaginés et développés par des laboratoires universitaires de recherche comme celui de Stephen Quake à l’université de Stanford [4] ou par Dennis Lo à l’université de Hong-Kong [5], puis des entreprises de biotechnologies ont rapidement pris le relais. Il existe actuellement, à travers le monde, une dizaine d’entreprises spécialisées dans le développement de ces tests. Les importants budgets investis ont permis à certaines de commercialiser ces tests à très grande échelle, dès l’automne 2011.

Plusieurs questions se posent : ces tests sont-ils fiables ? Sont-ils des tests de dépistage ou de diagnostic ? Qui va réaliser ces tests ? À qui va-t-on les proposer ? Comment financer cette nouvelle technologie ?

De nombreuses publications rapportent des résultats très encourageants avec une sensibilité et une spécificité supérieures à 99 % [6, 7]. Toutefois, la complexité de ces nouveaux tests, associée parfois à une trop faible quantité d’ADN fœtal circulant, peuvent conduire à un échec. Dans 0,8 à 12,6 % des cas selon les méthodes, le résultat du test n’est pas rendu. Cette population de patientes pour lequel aucun résultat n’est possible reste à étudier car il est possible que la faible quantité d’ADN soit liée à un risque particulier qu’il faut évaluer.

Avec l’utilisation de plus en plus fréquente de ces tests, des cas de faux négatifs et faux positifs sont apparus. Des anomalies cytogénétiques maternelles somatiques ou tumorales [8, 9], des jumeaux évanescents porteurs d’anomalies chromosomiques ou encore des anomalies chromosomiques restreintes au seul placenta, sont autant d’exemples décrits comme pouvant générer des résultats faussement positifs même s’ils restent peu fréquents. Un test diagnostic va privilégier la spécificité (identifier ceux qui n’ont pas la maladie) plutôt que la sensibilité (identifier correctement ceux qui ont la maladie). Ce n’est pas la performance (sensibilité et spécificité) d’un test qui en fait un test de dépistage ou de diagnostic, mais l’enjeu du risque accepté. Peut-on accepter, dans le cas de la T21, une spécificité de 99 %, c’est-à-dire un faux positif pour 100 patientes testées ? Enfin, puisque les tests se limitent pour l’instant à la détection des T21, T13 et T18, une perte d’information sera inévitable et les anomalies chromosomiques sans anomalie échographique ne seront pas diagnostiquées en l’absence de prélèvement invasif et de réalisation d’un caryotype. En 2011, ces cas représentaient 1,1 % des anomalies diagnostiquées au caryotype. Tant qu’un geste invasif « biopsie de trophoblaste » ou « amniocentèse » sera nécessaire pour confirmer le diagnostic d’anomalie chromosomique avant toute décision sur l’issue de la grossesse, ces tests ne peuvent pas être utilisés comme des tests diagnostiques mais seulement comme des tests de dépistage.

La prévalence de la T21 dans la population générale française est proche de 1/400 alors qu’elle est de 1/40 environ dans la population considérée comme « à risque » après le dépistage actuel de la T21 au premier trimestre. Les tests n’ont pour la plupart été étudiés que dans des populations dites à risque et donc pour laquelle la prévalence de la T21 est élevée. La lecture détaillée des différentes études publiées permet de montrer qu’aucune étude ne donne la VPP des tests qui dépend de la prévalence de l’anomalie dans la population étudiée. Mais, pour la calculer, il est nécessaire de documenter toutes les issues des examens, et dans les études organisées par les plus grandes firmes, avec un nombre de patientes allant jusqu’à 11 000, les issues sont considérées comme « normales » si les patientes n’ont pas porté plainte après un laps de temps de quelques mois. Quelques publications récentes confirment cependant la validité des tests en population générale [10, 11].

Diverses sociétés savantes, l’European Academies Science Advisory Council (EASAC) et la Fédération européenne des académies de médecine (FEAM) ont récemment publié un avis sur l’accès direct aux consommateurs des tests génétiques en précisant que les tests prénataux concernant le fœtus ne devaient pas être proposés en accès direct aux patientes mais uniquement dans le contexte d’une consultation d’obstétrique ou de génétique. A priori, aucun test non invasif de dépistage de la T21 n’est actuellement disponible en accès direct pour les patientes et, malgré le « marketing » autour de ces tests via leurs sites Internet, tous les laboratoires renvoient les patientes à une consultation médicale au cours de laquelle la patiente devrait être informée notamment des performances des tests et de l’implication d’un résultat positif. Rares sont les pays qui ont organisé l’accès à ces nouveaux tests en les développant eux-mêmes (Allemagne, Suisse…) ; certains l’ont interdit ou dissuadent les patientes de les utiliser (Hollande, Italie) [12] ; et, progressivement, les pratiques de sous-traitance, plus ou moins anarchiques, se sont mises en place dans la plupart des pays frontaliers en France, le plus souvent sous la pression commerciale des laboratoires américains ou chinois, à travers les patientes mais aussi les professionnels de santé.

En France, la situation est complexe puisque de rares consultations sont organisées dans le cadre d’une sous-traitance à l’étranger des échantillons et certaines patientes n’hésitent pas à faire le voyage dans les pays limitrophes où le test est proposé pour un montant allant de 400 à 850 €. Une étude menée par nos équipes (études SEHDA) et portant sur plus de 500 patientes « à haut risque » devrait permettre de valider et de réaliser le test sur le territoire français. Néanmoins, l’égalité d’accès à cette technologie innovante ne sera pleinement satisfaite que lorsque sa prise en charge financière sera effective car ce test n’est pour l’instant pas remboursé par la sécurité sociale. Deux études ont évalué le coût de l’application de ces tests dans la population à risque de T21 versus le coût du dépistage actuel. Elles concluent que l’utilisation des tests non invasifs ne serait pas plus coûteuse que le dépistage par marqueurs sériques si sont pris en compte les coûts des prélèvements induits par les faux négatifs du dépistage actuel, le coût du caryotype et la prise en charge des fausse-couches potentielles [13, 14]. Évidemment, les calculs varient en fonction du prix du test qui restera élevé, en tout cas pour l’instant, en raison de la lourdeur des protocoles.

Au-delà du prix, c’est le bénéfice pour les patientes qui devrait primer. Ces tests, du fait de leurs caractéristiques, permettent d’éviter 95 % des gestes invasifs et donc les pertes fœtales inhérentes à la pratique de ces examens (0,5–1,5 %). Le diagnostic de T21 est possible tout comme celui des T18 et T13. Il sera bientôt possible de détecter en routine d’autres anomalies chromosomiques et certaines pathologies génétiques toujours sur le principe du dosage génique. La diminution des risques liée à l’absence de prélèvement invasif est majeure, mais les patientes devront être bien informées des risques de perte d’information par rapport au caryotype.

La technologie est allée très vite et il est actuellement impossible de ne pas évoquer l’utilisation de ce test dans la prise en charge des patientes qui connaissent maintenant l’existence de ces tests, à travers les médias et souvent avant information par leur praticien. Nous nous trouvons dans une période transitoire et délicate où nous devrons répondre à une patiente qui a fait une fausse-couche après amniocentèse et qui nous demandera pourquoi nous ne lui avons pas prescrit ce test ? L’inégalité d’accès aux soins trouve ici un bel exemple. Cependant, il est urgent que la Haute Autorité de santé se prononce rapidement sur l’utilisation de ces tests, comme déjà évoqué par le Comité consultatif national d’éthique, et la Caisse primaire d’assurance maladie sur les modalités de son financement. Comme le suggère Morain et al. dans un numéro de juillet 2013 du New England Journal of Medecine [15], il est de la responsabilité des médecins de ne pas promouvoir ces tests au-delà des frontières des évaluations existantes et de résister à la pression des laboratoires. Or, les évaluations existantes ont conduit plusieurs sociétés savantes à se prononcer sur les indications. L’American College of Obstetricians and Gynecologists recommande pour sa part de réserver ce test aux patientes de plus de 35ans, ou dont le fœtus présentent des anomalies à risque d’aneuploïdies à l’échographie, ou ayant une antécédent de T21, ou à risque après le dépistage combiné, ou pour les couples dont l’un des conjoints est porteur d’une translocation robertsonnienne impliquant le chromosome 13 ou 21. Ces recommandations sont reprises par The National Society of Genetic Counselors qui recommande par ailleurs que les patientes ayant un test « positif » soient reçues en consultation de conseil génétique. De notre point de vue, il n’y a pas d’indication à réaliser ce test pour les fœtus porteurs de malformations car la recherche d’anomalies ne doit pas se limiter aux seules trisomies et qu’un caryotype conventionnel (voire une aCGH) est nécessaire à la détection d’autres anomalies chromosomiques. Le Collège national des gynécologues et obstétriciens français recommande pour sa part que ce test soit proposé aux patientes à risque après dépistage sérique de la T21. Compte-tenu, d’une part, du manque d’évaluation en population générale et, d’autre part, d’un accès limité à ces tests, cela paraît être la meilleure recommandation même si celle-ci sera sûrement amenée à évoluer rapidement. Certains centres à l’étranger proposent déjà de façon systématique ces tests à toutes leur patientes vers la 10e semaine d’aménorrhées. Au vu des performances de ces nouveaux tests, cette pratique devrait être la règle si le nombre de résultats non rendus n’est pas élevé (ces patientes doivent se voir proposer dans un deuxième temps le dépistage par les marqueurs sériques), et si le taux de faux négatifs reste bas lorsque ces tests seront proposés en population générale. Car, enfin, proposer ce test à des patientes à risque en seconde intention après un dépistage par les marqueurs sériques dont on sait qu’il présente de nombreux faux négatifs (15 à 20 %) reste une stratégie tout à fait discutable et pourrait être considéré comme une perte de chance pour les patientes qui ne sont pas dans un groupe à risque et qui pourtant portent une fœtus porteur de T21. Cela devra être rediscuté une fois les performances des tests non invasifs évalués en population générale.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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