During the first two trimesters of intrauterine life, fetal sex steroid production is driven by maternal human chorionic gonadotropin (hCG). The HPG axis is activated around the third trimester and remains active for the first 6-months of neonatal life. This so-called mini-puberty is a developmental window that has profound effects on future potential for fertility. In early puberty, GnRH secretion is reactivated first at night and then night and day. Pulsatile GnRH stimulates both LH and FSH, which induce maturation of the seminiferous tubules and Leydig cells. Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) results from GnRH deficiency. Men with CHH lack the mini-pubertal and pubertal periods of Sertoli Cell proliferation and thus present with prepubertal testes (<4mL) and low inhibin serum levels – reflecting diminished SC numbers. To induce full maturation of the testes, GnRH-deficient patients can be treated with either pulsatile GnRH, hCG or combined gonadotropin therapy (FSH+hCG). Fertility outcomes with each of these regimens are highly variable. Recently, a randomized, open label treatment study (n=13) addressed the question of whether a sequential treatment with FSH alone prior to LH and FSH (via GnRH pump) could enhance fertility outcomes. All men receiving the sequential treatment developed sperm in the ejaculate, whereas 2/6 men in the other group remained azoospermic. A large, multicenter clinical trial is needed to definitively prove the optimal treatment approach for severe CHH.

Au cours des deux premiers trimestres de la vie intrautérine, la production fœtale de stéroides sexuels est contrôlée par l’hormone chorionique gonadotrophique maternelle humaine (hCG). L’axe gonadotrope est activé au cours du 3^e trimestre et demeure actif pendant les 6 premiers mois de la vie néonatale. life. Cette « mini-puberté » est une fenêtre de développement qui a de profonds effets sur le futur potentiel de fertilité. S’installe ensuite une période de quiescence. Puis, au début de la puberté, la sécrétion de GnRH est réactivée, d’abord la nuit, puis la nuit et le jour. La pulsatilité de la GnRH stimule à la fois la LH et la FSH, ce qui induit une maturation des tubes séminifères et des cellules de Leydig. L’hypogonadisme hypogonadotrope congénital (CHH) résulte d’un déficit en GnRH. Les hommes atteints d’un CHH n’ont ni mini-puberté ni prolifération pubertaire des cellules de Sertoli et se présentent donc avec de petits testicules prépubertaires (<4mL) et des concentrations d’inhibine sérique basses – reflet du nombre faible de cellules de Sertoli. Afin d’induire une maturation complète des testicules, les patients déficients en GnRH peuvent être traités par de la GnRH pulsatile, de l’hCG ou une combinaison de gonadotrophines (FSH+hCG). Le pronostic de la fertilité avec chacune de ces options thérapeutiques est très variable. Récemment, une étude randomisée, ouverte incluant 13 patients a tenté de répondre à la question de savoir si un traitement séquentiel avec la FSH seule avant la LH et la FSH (via une pompe à GnRH) pouvait améliorer le pronostic de la fertilité. Tous les hommes ayant reçu un traitement séquentiel avaient des spermatozoïdes dans leur éjaculat, tandis que 2 hommes sur 6 demeuraient azoospermiques dans l’autre groupe. Un essai clinique multicentrique plus large serait nécessaire afin de confirmer l’efficacité de cette approche thérapeutique dans les CHH sévères.