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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 22, N° 1  - février 1998
p. 43
Doi : GCB-02-1998-22-1-0399-8320-101019-ART80
Cholangiopathies auto-immunes
 

Elie Serge ZAFRANI, Jeanne TRAN VAN NHIEU, Georgios GERMANIDIS, Philippe MAVIER
Cholangiopathies auto-immunes

Point de vue

Elie Serge ZAFRANI (1), Jeanne TRAN VAN NHIEU (1), Georgios GERMANIDIS(2), Philippe MAVIER (2)

(1)

Service d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques,

(2)

Serviced'Hépatologie et de Gastroentérologie, Hôpital Henri-Mondor,Créteil.

Les cellules épithéliales bordant les voies biliaires intra-et extra-hépatiques peuvent être la cible d'une agression mettanten jeu le système immunitaire au cours de maladies auto-immunes,de maladies infectieuses, de lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens, durejet de greffe hépatique, de la maladie du greffon contre l'hôte,ainsi qu'après la prise de certains médicaments (1, 2).

Le but de ce point de vue est de souligner certainesparticularités anatomo-cliniques des principales maladies auto-immunesresponsables de lésions des voies biliaires, et de suggérerdes mécanismes physiopathologiques qui pourraient leur êtrecommuns. Seront successivement envisagés la cirrhose biliaire primitive,la cholangite auto-immune, dont une observation est rapportée dansce numéro de

Gastroentérologie Clinique et Biologique

(3), la cholangite sclérosante primitive, et les problèmesnosologiques posés par les maladies frontières entre cirrhosebiliaire primitive, cholangite auto-immune, cholangite sclérosanteprimitive, et hépatite auto-immune.

STRUCTURES BILIAIRES NORMALES ET LÉSIONS HISTOLOGIQUES ÉLÉMENTAIRES

La bile synthétisée par l'hépatocyteest excrétée dans le canalicule biliaire, qui est directementbordé par les hépatocytes (4). La bile est alors drainéevers les canaux biliaires interlobulaires de l'espace porte par l'intermédiairedes cholangioles ou ductules, premières structures formées,au moins en partie, par des cellules épithéliales biliaires(4). Les cholangioles, situés en bordure de l'espace porte, sontdifficilement visibles en microscopie optique dans un foie normal (4). Lescanaux biliaires interlobulaires, reposant sur une membrane basale et ayantun diamètre inférieur à 100 µm, sont généralementlocalisés au centre de l'espace porte et sont accompagnéspar une branche artériolaire hépatique et une branche veinulaireporte. Le rapport entre le nombre des canaux biliaires interlobulaires etcelui des espaces portes varie de 0,7 à 0,9 dans le foie normal (5,6). Les canaux biliaires d'un diamètre supérieur à100 µm, appelés canaux biliaires septaux puis segmentaires,drainent la bile vers les canaux principaux, le canal hépatique communet le canal cholédoque (7). La vascularisation des voies biliairesintra- et extrahépatiques est assurée par les branches del'artère hépatique.

Les termes utilisés pour nommer les principaleslésions élémentaires du système biliaire intrahépatiquesont ceux internationalement reconnus (4). Il convient de souligner lespoints suivants : a) le terme de cholangite est réservéà l'inflammation des canaux biliaires interlobulaires ou des canauxbiliaires de plus grande taille, tandis que celui de cholangiolite concerneuniquement l'inflammation des cholangioles ; b) la ductopénieest caractérisée par une diminution du nombre des canaux biliairesinterlobulaires rapporté à celui des espaces portes, certainsauteurs considérant comme significatif un rapport inférieurà 0,5 (6).

CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE

La lésion la plus précoce et laplus caractéristique de cette maladie cholestatique chronique estune cholangite chronique destructrice non suppurée des canaux biliairesinterlobulaires (4, 8, 9). Elle consiste en une pénétrationde l'épithélium des canaux biliaires interlobulaires par deslymphocytes, essentiellement T cytotoxiques-suppresseurs exprimant l'antigèneCD 8 (10, 11). Il est fréquent que des lymphocytes B soient égalementtrouvés dans l'épithélium détruit, mêlésaux lymphocytes T (12). Des granulomes épithélioïdeset gigantocellulaires, parfois centrés par un canal biliaire interlobulaireen cours de destruction, sont observés dans environ un tiers descas, surtout au début de la maladie (11).

Dans le reste de l'espace porte, l'infiltrationinflammatoire est essentiellement faite de lymphocytes T inducteurs, exprimantl'antigène CD 4, et, à un moindre degré, de lymphocytesB (12). Les lymphocytes T portaux expriment des marqueurs phénotypiquesd'activation, comme les antigènes HLA de classe 2, le récepteurà l'interleukine-2, l'antigène CD 95, le récepteurau « tumor necrosis factor », et l'interférongamma (11). Il existe fréquemment des polynucléaires éosinophiles(13). La nécrose hépatocytaire périportale et intralobulaireest habituellement discrète ou modérée (11).

Au cours de la cirrhose biliaire primitive, lescellules épithéliales biliaires expriment à leur surfaceles molécules HLA de classe 2, ce qui n'est pas le cas à l'étatnormal ; de plus, l'expression des molécules HLA de classe 1 estaugmentée (14, 15). Les cellules biliaires expriment égalementles molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) et vasculaire-1(VCAM-1), dont les ligands sont présents sur les lymphocytes T portauxactivés (15). Enfin, une molécule ayant une réactivitécroisée avec la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénaseou étant une forme modifiée de cette même molécule,qui pourrait être l'auto-antigène déclenchant la réponseauto-immune (16), est aussi détectée au pôle apicaldes cellules bordant les canaux biliaires interlobulaires (15, 17, 18).Ces résultats constituent des arguments importants en faveur d'uneagression immunologique dirigée contre des antigènes expriméspar les cellules biliaires.

La destruction progressive des canaux biliairesinterlobulaires est associée à une accumulation de cuivredans les hépatocytes (19) et au développement d'une fibroseportale et périportale avec prolifération cholangiolaire aboutissantà une cirrhose de type biliaire caractérisée par uneductopénie majeure. Cette évolution est, selon Sherlock etScheuer (8), schématiquement divisée en 4 stades :a) stade 1 : cholangite destructrice ; b) stade 2 : réductiondu nombre des canaux biliaires interlobulaires et prolifération cholangiolaire ;c) stade 3 : fibrose portale et périportale marquée ;d) stade 4 : cirrhose. La cholangite destructrice pouvant êtreobservée à n'importe quel stade, Ludwig et al. (20) ont proposéune classification très voisine, également en 4 stades,mais fondée essentiellement sur la diffusion de l'infiltration inflammatoireet l'intensité de la fibrose portale et périportale :a) stade 1 : inflammation portale ; b) stade 2 : inflammationportale et périportale ; c) stade 3 : fibrose septale et/ounécrose en pont ; d) stade 4 : cirrhose. Il a étémontré dans une étude récente, portant sur une périoded'observation de 4 ans, que les lésions histologiques étaientrapidement progressives dans environ la moitié des cas (21).

Le mode actuel de présentation de la cirrhosebiliaire primitive a été précisé dans une étudede 206 malades (22). La maladie atteignait les femmes dans 90 %des cas et la présentation était la même dans les deuxsexes (22). Dans environ 30 % des cas, la maladie était reconnueà un stade asymptomatique et le restait deux fois sur trois pendantles 10 ans de l'étude (22). Tous les malades asymptomatiquesétaient plus âgés et avaient des lésions histologiquesmoins sévères que les malades symptomatiques (22). Dans moinsde 10 % des cas, la cirrhose biliaire primitive était révéléepar une complication liée à l'existence d'une hypertensionportale (22). Les arguments biologiques essentiels en faveur du diagnosticsont une élévation de l'activité sérique desphosphatases alcalines et de la concentration sérique des IgM, etsurtout la présence d'anticorps anti-mitochondrie de type M2 chezplus de 90 % des malades (11, 22). De nombreux autres auto-anticorpspeuvent également être détectés dans le sérum(11). Chez près d'un tiers des malades atteints de cirrhose biliaireprimitive, il existe des anticorps anti-nucléaires donnant une fluorescencecerclée et dirigés contre une protéine de 200 kDade l'enveloppe nucléaire (22). Chez ces malades, l'asthénieet les manifestations extra-hépatiques seraient moins fréquentesque chez les sujets n'ayant pas ce type d'anticorps, et le titre des anticorpsanti-mitochondrie serait significativement plus bas (22, 23). En revanche,l'évolution clinique, les tests biologiques hépatiques, etles lésions histologiques sont similaires dans les deux groupes demalades (23). Dans une étude plus récente, des anticorps dirigéscontre une glycoprotéine du complexe du pore nucléaire, laprotéine gp 210, structurellement proche de la protéine de200 kDa de l'enveloppe nucléaire, ont également ététrouvés chez 11 % des malades atteints de cirrhose biliaireprimitive, surtout en cas d'association avec une arthrite ; la prévalencede ces anticorps était de 21 % lorsque les anticorps anti-mitochondrieétaient absents du sérum, et la spécificitédiagnostique était de 100 % (24).

La cirrhose biliaire primitive ayant longtempsété considérée exclusivement comme la conséquenced'une agression immunologique, divers traitements par des médicamentsimmunosuppresseurs et anti-inflammatoires (corticoïdes, azathioprine,D-pénicillamine, chlorambucil, méthotrexate, colchicine, ciclosporine)ont fait l'objet d'études contrôlées (25, 26) :aucune d'entre elles n'a montré de bénéfice significatifsur l'évolution clinique ou histopathologique (25, 26). Une nouvelleapproche thérapeutique, fondée sur l'hypothèse queles lésions hépatiques de la cirrhose biliaire primitive pourraientêtre en partie secondaires à l'accumulation intracellulaired'acides biliaires endogènes toxiques, a consisté en l'administrationd'acide ursodésoxycholique, acide biliaire dénué detoxicité hépatocytaire (27). Ce traitement diminue la concentrationdes acides biliaires toxiques circulants (27). De plus, l'acide ursodésoxycholiquediminue l'expression des molécules HLA de classe 1 à la surfacedes hépatocytes, ce qui réduirait la nécrose hépatocytairedépendante des lymphocytes T et ainsi améliorerait l'évolutiondes lésions (10). Une étude contrôlée prospectivea montré, qu'après deux ans de traitement, il y avait unediminution significative du pourcentage des malades symptomatiques et uneamélioration des anomalies biologiques, notamment une diminutiondu titre des anticorps anti-mitochondrie (27). En outre, les signes histologiquessuivants étaient également améliorés :ductopénie, inflammation portale, nécrose périportale,prolifération cholangiolaire, nécrose hépatocytaireet inflammation intralobulaires, et cholestase (27). En revanche, la fibrosen'était pas diminuée de manière significative (27).Après 4 ans de traitement, les malades traités par l'acideursodésoxycholique ont évolué moins souvent vers lestade terminal de la maladie (28). En cas d'échec du traitement oud'évolution sévère, une transplantation hépatiquepeut être indiquée, avec une survie à deux ans estiméeà 80 % (29). La possibilité d'une récidive dela maladie dans le foie greffé reste discutée (30-33). Ilest cependant intéressant de noter que l'auto-antigène pouvantinitier la réponse immune dans la cirrhose biliaire primitive, àsavoir la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase,a pu être détecté à la surface des cellules épithélialesbiliaires, après l'intervention, chez 28 des 38 malades transplantéspour cirrhose biliaire primitive, alors qu'il n'était mis en évidencechez aucun des 29 malades transplantés pour une autre indication ;8 des 28 malades avaient des lésions hépatiques compatiblesavec une récidive de la cirrhose biliaire primitive, tandis que les20 autres avaient des altérations histologiques variées,ce qui suggère qu'il pourrait exister une période de latenceentre l'expression de l'auto-antigène et la reprise de la maladie(34).

CHOLANGITE AUTO-IMMUNE

Cette entité a été récemmentindividualisée par rapport à la cirrhose biliaire primitive(35-37). Comme la cirrhose biliaire primitive, la cholangite auto-immuneest observée essentiellement chez la femme après 45 ans,et est caractérisée histologiquement par une cholangite chroniquedestructrice avec ductopénie et présence possible de granulomesépithélioïdes (35-38). La maladie se distingue de lacirrhose biliaire primitive par l'absence d'anticorps anti-mitochondriedans le sérum, une concentration sérique d'IgM plus basse(37, 38), et surtout par la présence fréquente mais inconstanted'anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse à un titreélevé (35-38). Par ailleurs, une étude récentea montré l'existence d'anticorps dirigés contre l'anhydrasecarbonique (présente dans l'épithélium biliaire) dansle sérum de 5 des 6 malades ayant une cholangite auto-immune,alors qu'ils n'étaient présents qu'une fois sur 12 en casde cirrhose biliaire primitive ou d'hépatite auto-immune (39). Laspécificité de la présence de ces anticorps dans lesérum est cependant mise en doute, puisqu'une autre équipea pu les détecter dans environ la moitié des cas de cirrhosebiliaire primitive ou d'hépatite auto-immune, ainsi que chez 50 %de donneurs de sang (40). Des manifestations auto-immunes extra-hépatiquessont fréquemment notées et la cholangite auto-immune a étéconsidérée comme un sous-groupe d'hépatite auto-immunede type 1 avec atteinte prédominante des canaux biliaires interlobulaires(35, 36).

Cependant, pour certains auteurs, la cholangiteauto-immune ne doit pas être individualisée et correspond àune cirrhose biliaire primitive sans anticorps anti-mitochondrie (11, 41).En effet, dans une étude de 200 malades chez qui l'histologiehépatique montrait des lésions compatibles avec une cirrhosebiliaire primitive, aucune différence clinique, biologique ou histopathologiquen'était notée, qu'il y ait ou non des anticorps anti-mitochondrieou anti-nucléaires (41). Ces résultats ont étérécemment confirmés par une étude de 297 malades,qui notait de plus que les anticorps anti-nucléaires et anti-musclelisse étaient plus souvent présents en cas de cirrhose biliaireprimitive sans anticorps anti-mitochondrie (42). En outre, dans la cholangiteauto-immune comme dans la cirrhose biliaire primitive, la sous-unitéE2 de la pyruvate déshydrogénase est mise en évidencepar immunohistochimie au niveau du pôle apical des cellules épithélialesbiliaires, suggérant ainsi un mécanisme physiopathologiquecommun (43). Enfin, il faut noter que, dans la cholangite auto-immune commedans la cirrhose biliaire primitive, l'efficacité des immunosuppresseursn'est pas démontrée (36) alors que l'acide ursodésoxycholiquesemble avoir un effet bénéfique (44).

CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE

La cholangite sclérosante primitive estcaractérisée par une inflammation des canaux biliaires detoute taille, intra- ou extra-hépatiques, puis leur remplacementprogressif par des cordons fibreux (4, 7, 45-49). Une ductopéniesévère peut en résulter. Dans certains cas, seulesles voies biliaires intra-hépatiques sont lésées (46,50, 51). Parfois, la maladie est limitée aux voies biliaires intra-hépatiquesdans un premier temps, l'atteinte associée des voies biliaires extra-hépatiquesne devenant manifeste qu'après plusieurs années (51). L'opacificationdes voies biliaires est nécessaire au diagnostic et montre une alternancede sténoses et de dilatations (7, 47, 48). Deux types de lésionshistopathologiques sont observés : d'une part, une fibrose concentriquede la paroi des voies biliaires, notamment des canaux biliaires interlobulaires,responsable d'une atrophie épithéliale progressive ;d'autre part, des lésions secondaires à l'obstacle réalisépar l'obstruction fibreuse des voies biliaires situées en aval (4).Le diagnostic histopathologique est parfois difficile, d'autant qu'il peutexister un effet d'échantillonnage (47, 52). En effet, dans une étudeconcernant 22 malades chez lesquels il y avait une confirmation dela maladie par cholangiographie, l'examen de la biopsie hépatiquen'a permis de porter le diagnostic que dans 36 % des cas (47). Le remplacementprogressif des canaux biliaires interlobulaires par des cordons fibreuxaboutit à une réduction de leur nombre ou à leur disparition,respectivement dans 34 % et 24 % des cas (47). Les canaux biliairesinterlobulaires peuvent également être remplacés pardes agrégats lymphoïdes (4, 47) et, dans certains cas, aucunetrace de leur existence préalable n'est détectable (4, 53).La cholangite sclérosante primitive doit donc être inclusedans la liste des causes de ductopénie.

Les lésions histopathologiques évoluentselon 4 stades (54). Le stade 1 est caractérisé,d'une part par une infiltration essentiellement lymphocytaire des canauxbiliaires dont la paroi est le siège d'une fibrose concentrique,d'autre part par une inflammation portale sans extension périportale,habituellement moins importante que dans les autres maladies cholestatiqueschroniques. Au stade 2, il existe une ductopénie, et la fibrose etl'inflammation s'étendent dans les régions périportalesoù une nécrose hépatocytaire est fréquemmentassociée. Au stade 3, des ponts fibreux relient les espaces portesentre eux, la ductopénie est sévère, et la cholestasehistologique est marquée en bordure de la fibrose. Le stade 4 estcelui de la cirrhose. Comme dans la cirrhose biliaire primitive, le degréd'accumulation de cuivre intra-hépatocytaire semble directement liéà l'importance de la destruction des voies biliaires et progresseavec le stade histologique (19).

La cholangite sclérosante primitive estune maladie cholestatique chronique qui touche plus souvent l'homme quela femme (49, 50). L'âge moyen au moment du diagnostic est de 40 anset la médiane de survie de 12 ans, la survie étant pluscourte chez les malades initialement symptomatiques (49, 55). Cette maladieest associée, dans environ les trois quarts des cas, à unemaladie inflammatoire du tube digestif, surtout une rectocolite hémorragique(47-50), et environ 5 % des malades ayant une rectocolite hémorragiqueont, ou auront, une cholangite sclérosante (49, 56). Par ailleurs,il n'y a aucune relation entre l'évolution de la maladie biliaireet celle de la colite inflammatoire, la cholangite sclérosante primitivepouvant survenir ou s'aggraver alors que la colite inflammatoire est devenuequiescente ou qu'une colectomie a été effectuée (49).

Les complications sont essentiellement infectieuses,surtout après intervention chirurgicale ou endoscopique (49). Uneautre complication importante de la cholangite sclérosante primitiveest la survenue d'un cholangiocarcinome (49, 57). De plus, plusieurs étudesrécentes ont montré que les malades ayant une cholangite sclérosanteprimitive associée à une colite inflammatoire avaient un risqueaccru d'adénocarcinome colorectal (58-60) ; chez les maladesayant cette triple association, la prévalence du cholangiocarcinomeserait encore plus élevée (58). Le diagnostic du cholangiocarcinomeest le plus souvent difficile ; son risque accru de survenue au coursde la cholangite sclérosante primitive explique que, pour certains,la transplantation hépatique soit indiquée précocementaprès le début des symptômes, en fonction de l'évaluationrégulière d'un indice tenant compte de l'âge, de labilirubinémie, de l'existence d'une splénomégalie,et du stade histologique (61, 62).

Le mécanisme de la cholangite sclérosanteprimitive n'est pas clair. Divers facteurs, comme une bactériémieportale chronique, une production par la flore intestinale de métabolitestoxiques des acides biliaires, ou la synthèse de toxines par lesbactéries intestinales, ont été incriminés sanspreuve convaincante (49). L'infection par le cytomégalovirus chezles malades immunodéprimés ou une ischémie des voiesbiliaires ont également été mises en cause (49). Actuellement,l'hypothèse d'un mécanisme immunologique, peut-êtred'origine génétique, est suggérée par de nombreuxarguments. Il existe fréquemment une hypergammaglobulinémieavec élévation de la concentration sérique des IgM,des immuns-complexes circulants, et des auto-anticorps sériques dirigéscontre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles ou contre lescellules épithéliales coliques (49, 63). Dans le foie, l'infiltrationinflammatoire portale contient de nombreux lymphocytes T, et des contactsétroits ont été observés en microscopie électroniqueentre ces lymphocytes et les cellules épithéliales biliairesqui expriment de manière anormale les molécules HLA de classe2 (49, 64). Les polynucléaires éosinophiles, qui peuvent êtremêlés aux lymphocytes, pourraient également jouer unrôle dans la destruction des cellules épithéliales biliairesen sécrétant la protéine cationique (65). En outre,la maladie peut être associée à un syndrome sec (66)ou à divers troubles de l'immunorégulation (49). Une forteprédisposition génétique est probable : a) ilexiste des cas familiaux de cholangite sclérosante primitive (49) ;b) la prévalence des antigènes d'histocompatibilitéHLA-B8 et HLA-DR3 est élevée, comme dans la rectocolitehémorragique et diverses maladies auto-immunes (49) ; c) dansune étude portant sur 29 malades, l'antigène HLA-DRw52a,présent chez 35 % des sujets normaux, a été trouvédans tous les cas (67).

PROBLÈMES NOSOLOGIQUES ET MALADIES FRONTIÈRES

Il est souvent rassurant de pouvoir classer unemaladie cholestatique chronique survenant dans un contexte auto-immun dansle cadre, soit d'une cirrhose biliaire primitive, soit d'une cholangitesclérosante primitive. Néanmoins, il arrive qu'il soit trèsdifficile de faire une distinction nosologique simple, voire simpliste,non seulement entre les divers types de cholangiopathie auto-immune, maisaussi entre ces cholangiopathies et les hépatites auto-immunes.

Cirrhose biliaire primitive, cholangite auto-immune, et hépatiteauto-immune

Certaines maladies auto-immunes du foie sontatypiques par leurs signes cliniques, biologiques, ou histologiques. Ainsi,la cholangite auto-immune a été individualisée parrapport à la cirrhose biliaire primitive en raison, essentiellement,de l'absence d'anticorps anti-mitochondrie et de la présence d'anticorpsanti-nucléaires ou anti-muscle lisse dans le sérum. L'identitédes lésions histologiques, l'expression commune de certains antigènespar les cellules épithéliales biliaires, l'absence d'autresdifférences, notamment cliniques ou biologiques, ainsi que la réponsefavorable de ces deux maladies au traitement par l'acide ursodésoxycholique,suggèrent cependant que la cholangite auto-immune n'est en fait qu'uneforme particulière de cirrhose biliaire primitive. Il n'en restepas moins que certains cas de cholangite auto-immune ont étéaméliorés, comme les hépatites auto-immunes et àla différence de la cirrhose biliaire primitive, par un traitementimmunosuppresseur (35). Certains auteurs ont suggéré que lacholangite auto-immune pourrait en fait résulter de la survenue consécutived'une cirrhose biliaire primitive et d'une hépatite auto-immune (68).

Inversement, il a été rapportéque l'évolution d'une hépatite auto-immune de type 1, sanslésion histologique des voies biliaires, pouvait se faire en quelquesannées vers une cirrhose biliaire primitive, avec anticorps anti-mitochondriedans le sérum et apparition d'une cholangite chronique destructrice(69). Enfin, l'existence concomitante de signes en faveur à la foisd'une hépatite auto-immune et d'une cirrhose biliaire primitive aété décrite (70-72), la bonne réponse au traitementimmunosuppresseur étant un argument pour le diagnostic d'hépatiteauto-immune (70).

Cholangite sclérosante primitive et hépatite auto-immune

Chez l'adulte, la distinction entre ces deuxaffections est le plus souvent facile, fondée sur des arguments cliniques,immunologiques, et histologiques (49, 73). Cependant, 16 % des maladesayant une hépatite auto-immune sévère ont égalementune colite ulcéreuse, et près de la moitié des maladesayant une telle association ont aussi des signes radiologiques évoquantune cholangite sclérosante (74) ; bien qu'aucune différenceclinique, immunologique et histologique ne soit notée entre les maladesavec ou sans anomalie lors de la cholangiographie, la réponse autraitement immunosuppresseur semble moins bonne lorsque les voies biliairessont anormales (74).

Chez l'enfant, le problème diagnostiqueest beaucoup plus difficile, et l'opacification des voies biliaires devraitêtre indiquée systématiquement en cas d'hépatiteauto-immune (75). En effet, 9 des 32 enfants (28 %) d'une sérierécente de cas de cholangite sclérosante primitive ont eudes manifestations inaugurales caractéristiques d'une hépatiteauto-immune, les signes cliniques, immunologiques et histologiques n'étantpas discriminants (75). L'étude de Boberg et al. (76) a montrédes résultats similaires chez l'adulte en trouvant une hépatiteauto-immune certaine ou probable, selon les critères internationaux,chez 40 de leurs 114 malades (35 %).

Cirrhose biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive

Ces deux affections partagent un certain nombrede signes cliniques, biologiques, et histologiques, mais les anticorps anti-mitochondriesont très rarement présents dans le sérum chez lesmalades ayant une cholangite sclérosante primitive (49). La coexistencede ces deux maladies auto-immunes des voies biliaires a cependant étérapportée chez le même malade (77). De plus, il a étémontré que la cholangite lymphocytaire et la cholangite fibreuseétaient observées avec la même prévalence dansla cirrhose biliaire primitive et dans la cholangite sclérosanteprimitive, et que seule l'existence d'une oblitération fibreuse descanaux biliaires interlobulaires semblait spécifique de la cholangitesclérosante primitive, ce signe n'étant présent quedans une minorité de cas (78). Par ailleurs, des granulomes épithélioïdesont été notés dans 7 % des foies natifs lors d'unetransplantation hépatique pour cholangite sclérosante primitive :leur constatation ne peut donc être considérée commeun argument pour le diagnostic de cirrhose biliaire primitive contre celuide cholangite sclérosante primitive (79). Nous avons égalementdéjà insisté sur le fait que la ductopénie,résultat de la destruction progressive des voies biliaires, étaitun signe histologique majeur commun à ces deux maladies cholestatiqueschroniques.

Un mécanisme physiopathologique commun ?

Les maladies auto-immunes du foie et des voiesbiliaires partageant certaines caractéristiques, et leur coexistenceou l'évolution de l'une vers l'autre étant possibles, il esttentant de faire l'hypothèse qu'un mécanisme physiopathologiquecommun pourrait en être à l'origine. Les cadres nosologiquesclassiques et rigides ne seraient alors que la traduction d'une expressiondifférente de la même maladie immunologique, et la conduitethérapeutique pourrait être adaptée au mode d'expressionprédominant.

En exprimant à leur surface les moléculesHLA de classe 2 sous l'effet de cytokines comme l'interféron,les cellules épithéliales biliaires pourraient se comportercomme des cellules présentatrices d'antigène. Dans la cirrhosebiliaire primitive comme dans la cholangite auto-immune, cet antigèneserait la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase(43, 80), l'anhydrase carbonique pouvant en être un autre dans lacholangite auto-immune (39). Dans la cirrhose biliaire primitive, l'expressionde la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase précèdecelle des molécules HLA de classe 2 et de la molécule BB1/B7 costimulatricedes lymphocytes T (80). Il n'y a pas de candidat concernant la cholangitesclérosante primitive, mais il pourrait s'agir d'un auto-antigènecellulaire, d'un antigène absorbé à partir de la bile,ou d'un antigène microbien. L'expression anormale sur les cellulesépithéliales biliaires des molécules HLA de classe2 associées à l'antigène permettrait ainsi leurdestruction par les lymphocytes T activés (81). Ces lymphocytes Tpourraient également sécréter des lymphokines, commel'interleukine-2 ou l'interféron gamma, qui transformeraient lesmacrophages hépatiques en cellules épithélioïdeset cellules géantes, toxiques pour les cellules biliaires. Les lymphocytesT auxiliaires activés pourraient enfin induire la différenciationde lymphocytes B qui sécréteraient divers auto-anticorps (81).Au cours des cholangiopathies auto-immunes, les polynucléaires éosinophilesseraient attirés par des molécules chimiotactiques d'originelymphocytaire, et participeraient alors à la destruction épithélialebiliaire en sécrétant leur protéine cationique (13, 65).

L'existence d'un mécanisme commun auxcholangiopathies auto-immunes est fortement suggéré par ladescription récente de deux modèles animaux de cholangitelymphocytaire obtenus après immunisation active par des cellulesbiliaires isolées (82, 83). De plus, dans un des deux modèles,il n'y avait pas de lésion inflammatoire des autres organes, et lacholangiographie a mis en évidence des sténoses et des dilatationsdes voies biliaires intra-hépatiques identiques à celles observéesdans la cholangite sclérosante primitive (83).

Ce mécanisme général, envisagépour expliquer les cholangiopathies auto-immunes et impliquant un déficitde la fonction lymphocytaire T suppressive, pourrait être égalementappliqué aux hépatites auto-immunes (84). Dans certains cas,les antigènes seraient voisins de ceux induisant la réactioncytotoxique dirigée contre les cellules épithélialesbiliaires. Ainsi, seraient expliquées les formes frontièresentre les divers cadres nosologiques.

En conclusion, un concept unique de maladie auto-immunedu foie pourrait être retenu. L'expression de la maladie pourraitêtre essentiellement hépatocytaire, essentiellement biliaire,ou mixte, hépatocytaire et biliaire. Les maladies hépatocytairesseraient plutôt sensibles aux traitements immunosuppresseurs tandisque les maladies biliaires répondraient à l'acide ursodésoxycholique.Dans les maladies à expression mixte, le traitement dépendraitde l'importance relative des deux composantes. Quoi qu'il en soit, la transplantationhépatique reste souvent l'unique ressource dans les formes sévèresrésistantes à toute thérapeutique médicale.

Mots-clés :

Cholangite --Ductopénie -- Auto-immunité -- Voies biliaires.

Key words :

Cholangitis -- Ductopenia-- Autoimmunity -- Biliary duct.

Références

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