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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 23, N° 1  - février 1999
p. 101
Doi : GCB-01-1999-23-1-0399-8320-101019-ART12
Monoxyde d'azote, vasodilatation et cirrhose : un double (dés)équilibre
 
Point de vue

Gastroenterologie Clinique & Biologique 1999; 23: 101-104
© Masson, Paris, 1999

Philippe SOGNI (1), Richard MOREAU (2), Didier LEBREC (2)
(1)Service d'Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Cochin, et UPRES-A Laboratoire de Recherches Chirurgicales et Hépatiques, Université Paris V, Paris ;
(2)Laboratoire d'Hémodynamique Splanchnique et de Biologie Vasculaire, INSERM, Hôpital Beaujon, Clichy.


Un certain nombre d'observations permettent de mieux comprendre la physiopathologie de l'hypertension portale (Figure 1). En résumé, l'augmentation de la résistance vasculaire intra-hépatique au cours de la cirrhose est responsable d'une augmentation de la pression porte, qui va entraîner l'ouverture de shunts porto-systémiques. Ces shunts s'associent au développement d'un syndrome hyperkinétique responsable de l'augmentation du débit sanguin splanchnique qui maintient une pression portale élevée. Au sein du syndrome hyperkinétique, associant une vasodilatation artérielle, une augmentation du débit cardiaque, du débit splanchnique et une hypervolémie, la vasodilatation artérielle pourrait être un facteur initiateur. Au cours de la cirrhose, l'équilibre entre vasodilatation et vasoconstriction est rompu, à la fois au niveau artériel et au niveau de la circulation intra-hépatique. Les progrès dans la compréhension de la physiopathologie de l'hypertension portale ont été associés à ceux de la biologie vasculaire et, en particulier, à la description des médiateurs endothéliaux vasodilatateurs, comme le monoxyde d'azote (NO) [1] (Figure 2)et la prostacycline et vasoconstricteurs, comme l'endothéline. Dans ce point de vue, seul le rôle du NO, parmi les vasodilatateurs qui ont été décrits en excès dans la cirrhose (tableau I), sera discuté.

Le NO est une molécule ubiquitaire qui, à partir d'une molécule de L-arginine, va être synthétisée par des nitric oxide synthases (NOS) produisant une molécule de NO pour une molécule de L-citrulline. Deux isoformes de NOS ont été décrites dans les vaisseaux (tableau II). Dans les conditions physiologiques, le NO est synthétisé par l'isoforme NOS3, uniquement retrouvée au niveau vasculaire dans les cellules endothéliales et dont l'activité est régulée à court terme par les variations du calcium intracellulaire. Ces variations sont notamment dues aux modifications rapides des forces de cisaillement qui correspondent aux forces développées au contact de l'endothélium et du flux sanguin. En cas d'augmentation chronique des forces de cisaillement, une augmentation non seulement de l'activité, mais aussi de la quantité d'enzyme NOS3, a également été décrite. Au cours du sepsis ou après action de cytokines pro-inflammatoires (tumor necrosis factor α, interféron γ, interleukine-1β), l'isoforme NOS2 peut être induite à la fois au niveau des cellules endothéliales et musculaires lisses. Cette enzyme synthétise alors de grandes quantités de NO de manière prolongée. Cette dernière isoforme n'est inhibée ni par les inhibiteurs de la calmoduline ni en milieu pauvre en calcium.

RÔLE DU NO DANS L'HYPERTENSION PORTALE

NO et vasodilatation artérielle associée à l'hypertension portale

Depuis l'hypothèse de Vallance et Moncada en 1991 [4], il est maintenant bien démontré qu'il existe une hyper-production artérielle de NO associée à l'hypertension portale et responsable, au moins en partie, de la baisse des résistances vasculaires systémique et splanchnique. L'administration aiguë ou chronique d'une dose forte d'inhibiteur spécifique et puissant des NOS entraîne in vivo une augmentation plus marquée des résistances vasculaires systémiques et splanchniques chez des rats atteints d'hypertension portale, avec ou sans maladie du foie, par rapport aux rats normaux. Par ailleurs, les études in vitro ont montré que l'hypo-réactivité aux vasoconstricteurs d'artères de rats atteints d'hypertension portale était corrigée par la pré-incubation avec des inhibiteurs des NOS [8, 9, 10]. La majorité des travaux ont également mis en évidence dans les modèles animaux avec hypertension portale une augmentation des produits du métabolisme du NO comme les nitrites et nitrates ou le guanosyl monophosphate cyclique. Cette production de nitrates et nitrites semblait plus importante chez les animaux ayant une ascite. Enfin, une augmentation de l'activité enzymatique des NOS au niveau artériel a pu être mis en évidence pour l'aorte et l'artère mésentérique supérieure dans des modèles animaux avec hypertension portale [11]. Ces études étaient fondées sur la mesure de la production tissulaire de L-citrulline marquée à partir de L-arginine marquée. Chez l'homme, en revanche, les travaux sont moins nombreux. Ils se sont essentiellement attachés à mesurer in vivo soit la production de NO (produits du métabolisme ou NO exhalé) [12], soit la réactivité vasculaire au niveau de l'avant-bras [13]. La mise en évidence d'une hyper-production de NO est surtout nette en cas de cirrhose décompensée associée à un syndrome hyperkinétique.

L'hyper-production de NO responsable de la vasodilatation artérielle associée à l'hypertension portale semble être en rapport dans les conditions basales avec une augmentation de l'activité et de l'expression de l'isoforme NOS3 [9, 11, 14, 15, 16, 17, 18] (tableau III). Cette augmentation serait secondaire à l'augmentation chronique des forces de cisaillement au niveau de l'endothélium artériel. Cependant, dans certaines circonstances, une expression de l'isoforme NOS 2 pourrait également être associée, par exemple au cours des cirrhoses « graves » où le sepsis et les translocations bactériennes sont fréquents. Dans ces circonstances, la vasodilatation de base due à une hyperactivité NOS3 pourrait être accentuée par l'induction de NOS2, avec d'éventuels effets délétères sur la fonction rénale ou pulmonaire (Figure 3). Dans ces conditions, l'étude de la régulation de l'expression de NOS2 au cours de la cirrhose sera très importante, non seulement au niveau vasculaire mais aussi au niveau macrophagique puisque le NO joue également un rôle majeur dans les défenses anti-infectieuses de l'organisme.

NO, endothéline et régulation vasculaire intra-hépatique

En cas de cirrhose, la résistance intra-hépatique élevée est, pour une part, fixe et, pour une autre part, modulable. Il a été montré que la production locale intra-hépatique d'endothéline 1 était particulièrement élevée en cas de cirrhose et corrélée avec le degré d'insuffisance hépatocellulaire [20]. Expérimentalement, les cellules étoilées activées qui représentent une source majeure de production locale d'endothéline, ont une sensibilité à l'endothéline-1 qui augmente avec le développement de la fibrose hépatique [21]. A l'opposé, le NO est capable de moduler la résistance intra-hépatique du foie normal et il a été montré que les cellules étoilées sont très sensibles à l'action relaxante du NO pouvant ainsi contrebalancer l'effet constricteur de l'endothéline-1. En cas de cirrhose, un certain nombre de travaux expérimentaux ont montré que les cellules sinusoïdales avaient un défaut de synthèse de NO [23, 24] et que l'induction de NOS2 pourrait être diminuée dans ce cas [25]. Par ailleurs, in vitro, il a été montré que la résistance intra-hépatique du foie cirrhotique pouvait être diminuée par l'augmentation de production de NO [23].

Balances NO/endothéline au cours de la cirrhose

Si ces faits expérimentaux sont confirmés, il semble exister au niveau de la circulation intra-hépatique en cas de cirrhose un déséquilibre entre une vasoconstriction dépendante de l'endothéline et un défaut des mécanismes de vasodilatation dépendante du NO. En revanche, au niveau artériel périphérique, notamment splanchnique, un déséquilibre inverse est observé (Figure 4). Comme nous l'avons vu ci-dessus, il existe une hyperproduction de NO responsable d'une vasodilatation artérielle. Cette vasodilatation survient malgré une concentration plasmatique élevée d'endothéline-1 et est associée à une résistance à la vasoconstriction artérielle dépendante de l'endothéline qui a été démontrée expérimentalement.

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

Ces nouvelles hypothèses physiopathologiques de l'hypertension portale laissent espérer le développement de nouvelles thérapeutiques directement liées aux progrès de la biologie vasculaire. Cependant, d'un point de vue hémodynamique, la difficulté de ces nouvelles approches est d'avoir une spécificité d'action vasculaire, soit en intra-hépatique, soit au niveau artériel systémique et splanchnique, car l'action recherchée est en partie opposée dans ces deux territoires (fig. 4). A côté des bêta-bloquants non cardio-sélectifs, un renforcement de la vasoconstriction artérielle systémique et splanchnique par inhibition des NOS artérielles est envisageable. Plus intéressante est, sans doute, une approche par modulation de la résistance vasculaire intra-hépatique. Au delà des dérivé nitrés dont la tolérance à long terme chez les malades atteints de cirrhose n'est pas clairement établie [27], d'autres approches sont en cours d'élaboration. Une première approche est le développement d'inhibiteurs de l'endothéline, comme le bosentan. L'administration de cet inhibiteur non sélectif des récepteurs à l'endothéline a entraîné, chez l'animal atteint d'hypertension portale, une diminution de la pression porte par diminution de la résistance hépato-collatérale [28]. Une deuxième approche est, à l'inverse, de renforcer au niveau intra-hépatique une vasodilatation dépendante du NO. Cette voie pourrait être envisagée en utilisant des donneurs de NO. A cet égard, la molsidomine a montré son efficacité hémodynamique en diminuant la pression porte, aussi bien dans les modèles animaux que chez les malades atteints de cirrhose, sans action systémique marquée [29]. Des travaux expérimentaux plus ambitieux de thérapie génique ont également été débutés dans ce domaine. Il a été possible, en effet, d'entraîner une normalisation prolongée de la pression porte chez des rats cirrhotiques par injection intra-portale d'un vecteur viral transfecté par de la NOS3 humaine [30].

En conclusion, Il est maintenant établi que le NO joue un rôle important dans la vasodilatation artérielle du syndrome hyperkinétique associé à l'hypertension portale, mais aussi probablement dans les modifications de la résistance vasculaire intra-hépatique au cours de la cirrhose. Le rôle spécifique des différentes isoformes des NOS au cours de la cirrhose et de ses complications reste à évaluer, tant du point de vue hémodynamique que des conséquences inflammatoires et infectieuses. Le développement de thérapeutiques modulant spécifiquement la production de NO au cours de la cirrhose constitue donc un espoir important.



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    Figure 1.

    Fig. 1. ­ Représentation schématique de la physiopathologie de l'hypertension portale.
    Diagram of the pathophysiology of portal hypertension.

    Figure 2.

    Représentation schématique de l'effet vasodilatateur du monoxyde d'azote (NO) en physiologie vasculaire. Gc : guanylate cyclase soluble ; GTP guanosyl triphosphate ; GMPc : guanosyl monophosphate cyclique ; PK : protéines kinases.
    Diagram of the vasodilatory effect of nitric oxide (NO) in vascular physiology. Gc: soluble guanylate cyclase; GTP guanosyl triphosphate; GMPc: cyclic guanosyl monophosphate; PK: protein kinases.

    Figure 3.

    Rôle des isoformes nitric oxide synthase 2 (NOS2) et 3 (NOS3) dans l'hyperproduction de monoxyde d'azote (NO) au cours de la cirrhose.
    Role of nitric oxide 2 (NOS2) and 3 (NOS3) isoforms in the overproduction of nitric oxide in cirrhosis.

    Figure 4.

    Représentation schématique de l'hypothèse du développement au cours de la cirrhose d'une double balance entre la diminution des résistances vasculaires artérielles et l'augmentation des résistances vasculaires intra-hépatiques.
    Diagram of the hypothesis of the development of a double balance between a decrease in arterial vascular resistance and an increase in intra-hepatic vascular resistance in cirrhosis.



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