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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 26, N° 10  - octobre 2002
pp. 893-912
Doi : GCB-10-2002-26-10-0399-8320-101019-ART9
Fibres alimentaires et cancer colorectal
Etudes expérimentales, épidémiologie, mécanismes
 

Pierre Astorg [1 et 2], Marie-Christine Boutron-Ruault pour le Groupe « Fibres et cancer colorectal » du réseau NACRe : [1], Claude Andrieux [1], Pierre Astorg [2], François Blachier [1], Hervé Blottière [3], Claire Bonithon-Kopp [4], Marie-Christine Boutron-Ruault [5], Pierrette Cassand [1], Catherine Chaumontet [6], Christine Cherbut [3], Françoise Clavel-Chapelon [4], Denis Corpet [7], Pierre-Henri Duée [8], Mariette Gerber [3], Khaled Meflah [9], Jean Ménanteau [10], Marie-Hélène Siess [10],  [11]
[1]  UMR Epidémiologie Nutritionnelle INSERM U557/INRA/CNAM, Conservatoire National des Arts et Métiers, Paris
[2]  Unité Ecologie et Physiologie du Système Digestif, INRA, Jouy-en-Josas
[3]  Unité Nutrition et Sécurité Alimentaire, INRA, Jouy-en-Josas
[4]  Unité Fonctions Digestives et Nutrition Humaines, INRA, Nantes
[5]  INSERM CRI 9505, Registre Bourguignon des Tumeurs, Dijon
[6]  Laboratoire de Nutrition et de Signalisation Cellulaire, Université de Bordeaux I
[7]  INSERM Z521, Laboratoire d'Epidémiologie des Cancers, Institut Gustave Roussy, Villejuif
[8]  Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
[9]  Centre Régional de Lutte contre le Cancer, INSERM, Montpellier
[10]  INSERM U419, Nantes
[11]  UMR Toxicologie Alimentaire INRA/ENSBANA/Université de Bourgogne, Dijon.

Tirés à part : P. ASTORG [1]

[1]  UMR U557 INSERM/INRA/CNAM, Institut Scientifique et Technique de l'Alimentation, Conservatoire National des Arts et Métiers, 5, rue du Vertbois 75003 Paris. E-mail :

L'incidence du cancer colorectal (CCR) varie dans un rapport de 1 à 20 selon les régions du monde. Dans les pays développés : Europe, Australie, Amérique du nord, c'est l'un des cancers les plus communs dans les deux sexes. En France, le CCR représente 33 000 nouveaux cas par an, et constitue la deuxième cause de mortalité par cancer, après le cancer du poumon. Il est rare, en revanche, en Afrique, en Amérique latine et en Asie, les taux d'incidence les plus faibles étant observés en Afrique occidentale et orientale et en Inde [1]. Les études sur les populations migrantes, dont l'incidence de CCR rejoint assez rapidement celle du pays d'accueil, et des augmentations rapides, récentes, de l'incidence dans des régions comme le Japon ou les zones urbaines de la Chine montrent que ces différences entre pays sont dues pour une large part aux facteurs environnementaux, et notamment alimentaires, bien davantage qu'aux facteurs génétiques [2] [3]. Parmi les facteurs alimentaires qui pourraient favoriser la cancérogenèse colorectale, on peut citer l'apport calorique total, la consommation de graisses animales et saturées, d'alcool ainsi que peut-être celle de viande rouge et de charcuterie [2] [3] [4] [5]. Parmi les facteurs présumés protecteurs, on trouve les légumes, les fruits, les fibres alimentaires, le calcium, l'acide folique [2] [3] [4] [5]. Une étude récente d'après une cohorte américaine a estimé que 40 à 55 % des CCR pourraient être évités par des changements dans six facteurs de risque, dont trois concernent l'alimentation [6]. L'hypothèse d'un effet protecteur des fibres alimentaires vis-à-vis du CCR a été émise dès 1971 par Burkitt [7], à la suite de l'observation de sa très faible incidence dans des populations africaines dont l'alimentation est particulièrement riche en fibres. Elle a fait l'objet depuis de très nombreuses recherches, tant expérimentales qu'épidémiologiques. Cependant, la nature de la relation entre la consommation de fibres et le CCR est loin d'être clairement établie [8]. Récemment, la publication de résultats concluant à l'absence d'effet protecteur des fibres ou des aliments riches en fibres sur le CCR dans des études de cohortes [9] [10], ou sur la récidive des adénomes dans des études d'intervention [11] [12] [13], a déclenché une controverse sur la réalité de l'effet protecteur des fibres sur la cancérogenèse colorectale [14]. Cette revue fait le point des travaux expérimentaux et épidémiologiques sur les effets des fibres sur le CCR et sur les mécanismes en jeu, et s'efforce de tirer des conclusions sur l'intérêt des fibres et des aliments riches en fibres dans la prévention du CCR.

Fibres alimentaires : définition, sources, consommation
Définition

On désigne par « fibres alimentaires » un ensemble de substances complexes qui échappent à l'action des enzymes du tube digestif et parviennent dans le côlon. Il n'y a pas de définition des fibres internationalement reconnue [15], mais la plupart des auteurs incluent l'ensemble des glucides non digestibles (amidons résistants, polysaccharides non amylacés et oligosaccharides non digestibles) et les lignines (tableau I). Parmi les amidons résistants, le type 3 est d'une importance particulière, car il peut se former après cuisson à l'eau et refroidissement à partir de la plupart des aliments amylacés [16]. On peut distinguer les fibres alimentaires présentes naturellement dans les aliments et les fibres ajoutées au cours de la fabrication de certains aliments [15], notamment pour leur pouvoir gélifiant.

Les fibres alimentaires sont habituellement classées en fibres solubles (une partie des hémicelluloses, pectines, gommes, mucilages, produits algaux, oligosaccharides), formant avec l'eau des solutions visqueuses ou des gels, et fibres insolubles (la plupart des hémicelluloses, la cellulose, la lignine). La principale propriété biologique des fibres alimentaires est leur fermentescibilité par les bactéries du côlon, qui produisent de l'acide lactique, des acides gras à chaîne courte (AGCC) (acétate, propionate, butyrate), de l'hydrogène, du dioxyde de carbone et de la biomasse. L'absorption des AGCC permet de récupérer une partie de l'énergie des glucides qui ont échappé à la digestion dans l'intestin grêle. Les fibres insolubles sont peu fermentées (cellulose) ou ne sont pas du tout fermentées (lignine), alors que les amidons résistants et les fibres solubles sont très fermentescibles.

Sources, consommation

Les fibres alimentaires, hors l'amidon résistant, sont principalement apportées par les céréales complètes et les produits qui en dérivent, les fruits, les légumes, les graines, les fruits secs et les légumes secs. La consommation moyenne de fibres (non compris l'amidon résistant) est estimée à 11 à 13,5 g/jour aux Etats-Unis [17], 15 à 22 g/jour en France (dont 50 % proviennent des aliments céréaliers, 32 % des légumes, 16 % des fruits, et 3 % des légumes secs) [18]. Ces quantités sont inférieures à la quantité recommandée (environ 30 g/jour). La consommation d'amidon résistant dans un régime occidental a été estimée à 3-5 g/jour [19]. Sur la base des méthodes de dosage existantes, la quantité totale de glucides atteignant le côlon serait donc de l'ordre de 15 à 25 g/jour [18]. Cependant, cette quantité ne représente que le tiers de celle que requièrent les synthèses bactériennes dans le côlon [20]. Apparemment, les méthodes physico-chimiques disponibles sous-estiment fortement les fibres et en particulier l'amidon résistant. Celui-ci pourrait représenter en réalité 10 % ou plus de l'amidon ingéré [20] [21], soit une quantité égale aux autres types de fibres, voire davantage. Ces incertitudes sur les teneurs des aliments en fibres et en amidon résistant sont un point faible des études basées sur les tables de composition actuelles. Dans l'avenir, compte tenu des propriétés très diverses des différents types de fibres, le développement des études épidémiologiques nécessitera des tables plus détaillées et plus fiables que les tables actuelles, qui ne mentionnent souvent que les fibres totales. Des tables plus détaillées — par exemple distinguant les fibres solubles et insolubles — sont en cours de réalisation, en France en particulier. En attendant, beaucoup d'études épidémiologiques récentes se réfèrent souvent aux aliments ou groupes d'aliments riches en fibres plutôt qu'aux fibres elles-mêmes.

Recherches sur modèles animaux
Modèles animaux utilisés

Le modèle expérimental le plus utilisé est un modèle de cancérogenèse chimique chez le rat utilisant comme agent initiateur des cancérogènes indirects comme la diméthylhydrazine (DMH) ou l'azoxyméthane (AOM), administrés par voie sous-cutanée. Ces cancérogènes sont activés au niveau du foie et gagnent l'intestin par le sang ou par la bile sous forme de conjugués à l'acide glucuronique. Ils engendrent à court terme (dès deux semaines) des foyers de cryptes aberrantes, considérés comme de bons marqueurs prénéoplasiques, et à plus long terme (6 mois), des tumeurs qui partagent avec les tumeurs humaines de nombreuses similarités histologiques et biologiques, y compris dans les altérations génétiques. La séquence adénome-cancer n'est pas toujours observée dans ce modèle. Ce type de modèle, de loin le plus utilisé à ce jour, permet d'évaluer l'effet du produit alimentaire testé, mais aussi celui de la période d'administration de ce produit : pendant toute la durée de l'expérience, ou pendant la période de pré-initiation/initiation (avant et pendant l'administration du cancérogène, qui peut durer de 1 à 20 semaines), ou pendant la période de promotion/progression (après la période d'administration du cancérigène) [22]. Récemment, des modèles génétiques de cancérogenèse intestinale ont été développés. Des souches de souris (Min, Apc1638, Apcdelta716) portant un allèle mutant du gène de la polypose adénomateuse humaine (Apc) développent spontanément et rapidement des tumeurs (carcinomes) de l'intestin grêle et du côlon (surtout de l'intestin grêle), en l'absence de tout traitement par un cancérigène [23] [24].

Effets comparés des différents types de fibres sur la cancérogenèse colique chez le rongeur (modèles chimiques)

Deux types de fibres alimentaires ont été étudiés. Il s'agit d'une part des produits riches en fibres comme le son de céréales (blé, mais aussi avoine, orge, seigle, maïs, riz, soja) ou d'autres sources comme la fibre de betterave, de carotte, de luzerne, de café, etc., d'autre part des fibres plus ou moins purifiées. Les teneurs en fibres des régimes expérimentaux varient de 2 à 25 % (en France, les fibres représentent 15-25 g/jour, soit environ 2 à 5 % de la matière sèche du régime, voir paragraphe « sources, consommation »). Les travaux expérimentaux réalisés sur les modèles chimiques sont résumés dans le tableau II.

Un grand nombre de travaux ont été consacrés au son de blé : chez le rat, administré pendant toute la durée de l'expérience, il diminue le plus souvent l'incidence et/ou la multiplicité des tumeurs coliques [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37]ou des foyers de cryptes aberrantes [33] [35] [41] [42] [43]. Il arrive cependant qu'il soit sans effet, ou même qu'il augmente l'incidence ou le nombre des tumeurs induites par la DMH chez le rat [40]ou la souris [45]. Les sons d'autres céréales montrent des effets divers, mais globalement beaucoup moins convaincants que ceux du son de blé. Le son de maïs, très insoluble et peu fermentescible, augmente la cancérogenèse chimique chez le rat ou la souris [39] [45] [52]. Le son d'avoine, riche en fibres solubles et fermentescibles, n'a pas d'effet ou a des effets promoteurs [26] [34] [54]. Parmi les fibres insolubles, la cellulose a un effet protecteur dans une majorité d'études chez le rat [27] [47] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68], mais parfois elle n'a aucun effet, voire un effet promoteur [54, 69,70]. D'autres fibres insolubles ont des effets protecteurs [43] [52] [60].

Les fibres solubles et très fermentescibles (gomme guar, pectine de pomme ou de citrus, psyllium, fibre de luzerne, son d'avoine ou de soja, amidons résistants, carraghénanes) ont des effets très variables sur la cancérogenèse colique chimio-induite chez le rat : administrées pendant toute la durée du processus, soit elles n'ont pas d'effet [30] [39] [62] [85] [86] [90], soit elles diminuent la formation de tumeurs ou de foyers de cryptes aberrantes [30] [31] [32] [37] [44] [59] [64] [71] [73] [74] [75] [79] [88] [89], soit, au contraire, elles l'augmentent [26] [30] [34] [38] [54] [81] [82] [87]. Les différentes fibres solubles (y compris les amidons résistants) ne se distinguent pas clairement les unes des autres par leurs effets, à deux exceptions près : les oligosaccharides et l'inuline, qui ont régulièrement montré des effets protecteurs [44] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97]et jamais d'effet aggravants, et les carraghénanes, qui, à l'inverse, ont régulièrement montré des effets promoteurs [81] [82] [83] [84]et jamais d'effets protecteurs. Dans les quelques travaux réalisés avec le modèle chimique chez la souris, les fibres, solubles ou insolubles, ont la plupart du temps un effet aggravant [45] [80] [85].

Effets des fibres sur les différentes phases de la cancérogenèse (modèles chimiques)

Chez le rat, un régime à 20 % de son de blé, donné uniquement pendant la période d'administration de la DMH, augmente parfois fortement le nombre de tumeurs du côlon par rapport à un régime sans fibres (3 à 4 fois plus de tumeurs) [40]. En revanche le son de blé administré après la fin de l'exposition à la DMH exerce le plus souvent un effet protecteur [39] [48] [49] [50]. Certaines fibres solubles et très fermentescibles (gomme guar, pectine, amidon résistant) qui ont des effets promoteurs ou variables lorsqu'on les administre pendant la phase d'initiation ou pendant tout le processus, ont un effet protecteur lorsqu'on les administre uniquement en phase de post-initiation [77] [78] [88] [89]. Ces travaux montrent la possibilité d'effets différents, voire opposés, des fibres selon la phase de la cancérogenèse au cours de laquelle on les administre dans les modèles chimiques. Il peuvent expliquer en partie les résultats contradictoires obtenus chez le rat lorsqu'on administre les fibres pendant toute la durée du processus.

Effets des fibres sur la cancérogenèse intestinale dans les modèles génétiques

Les quelques travaux réalisés dans les modèles génétiques montrent des effets très variables des fibres. Les fructooligosaccharides (FOS) diminuent l'incidence et le nombre des tumeurs du côlon, alors que le son de blé et l'amidon résistant n'ont pas d'effet, et qu'aucune de ces fibres ne modifie le nombre des tumeurs du grêle [23]. Le son de seigle diminue l'incidence des tumeurs du côlon ; le son de blé est sans effet, et le son d'avoine et l'inuline ont tendance à augmenter le nombre de tumeurs de l'intestin grêle [98]. Deux autres travaux montrent des effets aggravants des fibres dans ce modèle : l'amidon résistant de type 2 (pomme de terre + maïs) augmente le nombre de tumeurs de l'intestin grêle, dans une souche ne présentant pas de tumeurs du côlon [24]; un régime riche en son de blé (10 %) et surtout un aliment d'élevage riche en fibres (de céréales et de luzerne) (18 %) augmentent l'incidence et le nombre des tumeurs du côlon, alors que la gomme guar et la cellulose n'ont pas d'effet sur les tumeurs du côlon, mais diminuent le nombre de tumeurs de l'intestin grêle [99]. Il n'est pas possible de tirer une conclusion de ces quelques résultats disparates : ici encore, selon les cas, les fibres peuvent diminuer ou augmenter la cancérogénèse dans ce modèle.

Conclusion

En conclusion, les résultats des nombreuses expérimentations utilisant les modèles chimiques chez le rongeur frappent d'abord par leur manque de cohérence : une même fibre peut avoir un effet protecteur ou aggravant ou n'avoir pas d'effet [100]. Dans ces modèles, la nature du cancérogène, la durée et la période d'exposition (initiation ou post-initiation) sont susceptibles de rendre compte en partie de cette variabilité. Quelques tendances peuvent cependant être discernées. Le son de blé est la source de fibres qui a le plus régulièrement des effets protecteurs, mais il peut être sans effet, et même avoir des effets aggravants, lorsqu'il est administré uniquement pendant la période d'administration du cancérigène. Les fibres insolubles et non fermentescibles : cellulose, lignine, subérine ont un effet protecteur ou sont parfois sans effet ; curieusement, le son de maïs, bien que très insoluble, augmente la cancérogénèse colique. Les fibres solubles et rapidement fermentescibles (y compris les amidons résistants) ont des effets très aléatoires, souvent aggravants ; cependant, comme le son de blé, elles ont presque toujours des effets protecteurs lorsqu'on les administre uniquement en phase de post-initiation [100], à l'exception des carraghénanes. Les travaux réalisés avec les modèles génétiques ne clarifient pas pour l'instant la question, sinon qu'il montrent la possibilité d'effets aggravants des fibres même en l'absence d'interaction avec un cancérogène. Au total, la diversité des effets constatés empêche de conclure à un effet protecteur des fibres dans leur ensemble sur la cancérogenèse colique chimio-induite ou spontanée chez le rongeur. Parmi les fibres testées, seuls les oligosaccharides (y compris l'inuline) montrent régulièrement des effets protecteurs (et jamais d'effets promoteurs), peut-être en raison de leur effet prébiotique (voir plus loin). Les effets aggravants souvent observés, notamment, mais pas uniquement, avec les fibres fermentescibles, posent le problème de la possibilité de tels effets chez l'homme : tant que les mécanimes et les conditions d'apparition de ces effets n'auront pas été clarifiés, il conviendra de rester très prudent dans la recommandation ou la prescription de suppléments de fibres.

Etudes épidémiologiques

Depuis l'hypothèse initiale de Burkitt [7], différents types d'études ont été réalisés pour tester l'association entre les fibres alimentaires et le CCR. La portée des résultats obtenus doit être confrontée aux limites des protocoles utilisés. Ainsi, les études écologiques examinent la relation entre la consommation d'un facteur alimentaire — ici, les fibres — et la prévalence ou l'incidence du CCR ou la mortalité par CCR dans des populations différentes, ou à différentes périodes pour une même population. Toutefois, les faibles possibilités d'ajustement sur les nombreux facteurs de confusion en limitent l'interprétation. Les études cas-témoin n'ont pas ces inconvénients, car elles peuvent éliminer ou contrôler les facteurs de confusion connus ou potentiels. Leurs plus sérieuses limitations sont d'une part le choix des témoins, d'autre part la détermination rétrospective du régime alimentaire, sujette à erreurs qui peuvent différer selon que les sujets sont des cas ou des témoins. Les études de cohortes, dans lesquelles l'enregistrement des données alimentaires précède la survenue de la maladie, évitent ces sources de biais. Cependant, la relative imprécision des données alimentaires obtenues par autoquestionnaires a tendance à réduire la puissance de ces études. Les recherches épidémiologiques sur les fibres et le CCR ont fait l'objet de revues [8] [20] [101] [102] [103], dont deux récentes [8] [103].

Etudes écologiques

Parmi les études publiées (une trentaine), la plupart ont mis en évidence une association inverse entre la consommation de fibres ou d'aliments riches en fibres et le CCR [8] [101]. Quelques études récentes méritent un intérêt particulier. Une comparaison internationale incluant des pays d'Amérique, d'Europe et d'Asie a fait apparaître une corrélation inverse entre la consommation d'aliments amylacés et l'incidence du CCR, qui pourrait peut-être suggérer un effet protecteur de l'amidon résistant [104]. Toutefois, ce résultat n'a pas été confirmé dans une étude portant sur 65 districts chinois, où au contraire la consommation de riz et de produits amylacés raffinés était associée à un risque plus élevé de cancer du côlon [105]. Caygill et al. [106]ont recherché les relations entre la mortalité par CCR et la consommation d'aliments sources de fibres dans 28 pays, soit à la même période que celle où la mortalité a été notée, soit 20 ans plus tôt. La consommation contemporaine de céréales et de légumes était associée négativement à la mortalité par CCR, mais pas la consommation passée, ce qui indiquerait un effet protecteur de ces aliments sur les phases tardives de la cancérogenèse plutôt que sur les phases précoces. Dans une autre étude [107], la mortalité par CCR a été mesurée sur 25 ans dans 16 cohortes d'hommes recrutés dans 7 pays après avoir déterminé le régime alimentaire moyen de chaque cohorte au départ ; la quantité moyenne de fibres alimentaires était inversement associée à la mortalité ultérieure par CCR. Enfin, deux études récentes en Afrique du Sud montrent que la faible incidence du cancer du côlon chez les noirs, par rapport aux blancs, n'est pas associée à une plus grande consommation de fibres [108] [109], ce qui suggère que d'autres facteurs, alimentaires ou autres, sont importants. Dans l'ensemble, les résultats des études écologiques sont tout de même plutôt en faveur de l'hypothèse d'un effet protecteur des fibres et des aliments qui en contiennent vis-à-vis du CCR.

Etudes cas-témoins

Deux sortes d'études ont été menées concernant l'éventuel effet protecteur des fibres sur le CCR, tenant compte des diverses phases de la cancérogenèse : sur le cancer lui-même, et sur les adénomes. Depuis onze ans, deux méta-analyses concernant l'effet des fibres sur le CCR ont été réalisées, l'une d'elle ayant fait l'objet d'une réévaluation (tableau III). Dans la première, parmi 23 études cas-témoins passées en revue, quinze ont montré un effet protecteur des fibres et/ou des légumes, six des résultats équivoques, et deux seulement n'ont montré aucun effet des fibres [110]. Une méta-analyse réalisée sur 16 de ces études a mis en évidence un net effet protecteur des régimes riches en fibres et/ou en légumes (odds-ratio [OR] : 0,57, entre les quintiles extrêmes). On ne peut pas distinguer dans cette étude l'effet des fibres de celui d'autres constituants végétaux [110]. Une autre analyse combinée a été réalisée à partir des données individuelles de 13 études cas-témoins menées dans des populations d'Amérique du nord et du sud, d'Europe, d'Asie et d'Australie, diverses quant à l'incidence du CCR et aux habitudes alimentaires [111]. Une relation dose-effet inverse entre consommation de fibres et risque de CCR a été notée aussi bien chez l'homme que chez la femme, similaire pour le cancer du côlon droit, du côlon gauche et du rectum [111]: il a été constaté une réduction de 47 % du risque de CCR pour le dernier quintile de consommation (31 g de fibres ou plus/jour) par rapport au premier (moins de 10 g/jour). Cette forte relation n'était pas affectée par l'ajustement sur les facteurs de confusion connus (âge, sexe, taille, poids, indice de masse corporelle, apport énergétique total), et sur la consommation de certains micronutriments d'origine végétale (vitamine C, ß-carotène). Une réévaluation de cette méta-analyse, tenant compte notamment de la qualité des études originales, n'a pas changé le résultat global, pas plus que l'ajout de quatre autres études [112]. Plusieurs études de grande taille et de bonne qualité ont été publiées plus récemment. Portant sur des populations diverses (Etats-Unis, Canada, Hawaï, Japon, plusieurs pays d'Europe), elles sont toutes en faveur d'un effet protecteur des fibres (OR = 0,5 à 0,8) [113] [114] [115] [116] [117], qu'elles soient solubles ou insolubles [115] [116] [117]. L'effet est le plus souvent plus net pour les fibres de légumes que pour les fibres de fruits [113] [114] [115] [117]. En revanche, les fibres de céréales sont aussi souvent associées à une augmentation [113] [116]qu'à une réduction du risque de CCR [115] [117]. Enfin l'effet des fibres de fruits et de légumes persiste après ajustement pour certains micronutriments associés aux fibres (caroténoïdes, vitamines C et E) [115]. Les études ayant évalué l'effet des aliments riches en fibres (céréales complètes, fruits, légumes) ont toujours trouvé un effet protecteur des légumes [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124], parfois des fruits [122] [124]et des céréales complètes [120] [124] [125]. Enfin, plusieurs études portant sur des populations d'Europe occidentale [118] [120] [121] [122] [123] [124] [126]et des Etats-Unis [127] [128]ont fait apparaître une association positive entre la consommation de produits issus de céréales raffinées (pain, pâtes, riz, notamment) et le risque de CCR. Au contraire, dans une étude japonaise [129], une consommation élevée de riz était inversement associée au risque de CCR.

Les études cas-témoins sur les adénomes colorectaux (tableau IV)indiquent un effet protecteur des fibres totales [130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138], des fibres de légumes [138,139], de céréales [137] [140], et des aliments riches en fibres : légumes [119] [132] [137] [138] [141], fruits [139] [141], céréales [137] [141]. L'effet protecteur était parfois constaté uniquement chez les femmes [133] [139]. Enfin, plusieurs travaux ont montré un effet protecteur de la consommation de glucides ou d'aliments riches en glucides [131] [134] [139] [142] [143]sur la survenue d'adénomes, à l'inverse des études cas-témoins sur le CCR.

En résumé, la grande majorité des études cas-témoins a mis en évidence une association inverse entre l'incidence du CCR et la consommation des fibres ou des aliments riches en fibres, surtout des légumes et en second lieu des fruits. Cet effet protecteur apparent a été observé dès la formation d'adénomes. L'effet des fibres a été constaté dans les deux sexes, et sur des échantillons de populations très diverses quant à leur alimentation et à l'incidence du CCR. Cependant, dans beaucoup de ces études, il était difficile de distinguer l'effet des fibres de celui d'autres constituants végétaux potentiellement anticancérogènes (folates, vitamine C, caroténoïdes, flavonoïdes, phytostérols, etc.), ce qui signifie que l'effet constaté ne peut être attribué avec certitude aux fibres.

Etudes de cohortes

Il existe à ce jour seize publications, dont six de la même équipe, se rapportant à des cohortes ou à des études cas-témoins au sein de cohortes, certaines correspondant à la même cohorte examinée à des périodes successives. La plupart de ces cohortes proviennent de populations des Etats-Unis. On ne trouve que quatre publications sur des cohortes européennes [130] [144] [145] [146], et une sur une cohorte japonaise [147].

Les études les plus anciennes ont examiné la relation entre consommation de fibres et mortalité par CCR. Une cohorte japonaise portant sur 265 118 sujets a fait apparaître, après 13 ans de suivi, une diminution du risque de décès par CCR chez les plus gros consommateurs de riz et de blé (risque relatif - RR = 0,6) [147]. Dans une très grosse cohorte américaine, la Cancer Prevention Study II (764 343 hommes et femmes, 1 150 cas de décès par CCR après 6 ans de suivi), un effet protecteur des légumes et des céréales complètes a été constaté dans les deux sexes, plus marqué chez les femmes (RR = 0,62) que chez les hommes (RR = 0,76) [148]. Cet effet n'a pas été observé dans une cohorte de 25 493 végétariens en Californie après un suivi de 21 ans, mais il est possible que la variance de la consommation de fibres de cette population ait été trop faible pour le mettre en évidence [149]. Les résultats des études prospectives ayant étudié l'influence de la consommation de fibres ou d'aliments riches en fibres sur l'incidence du CCR ou des adénomes colorectaux sont résumés dans le tableau V. Dans l'ensemble, les études de cohortes n'ont pas trouvé d'effet protecteur des fibres sur l'incidence du CCR [9] [144] [146] [151] [153] [155]. Chez les femmes, la consommation de fruits ou de fibres de fruits a été parfois associée à une moindre incidence du CC ou du CR [145] [146] [150] [153]; au contraire, une augmentation du risque de CC ou de CR est parfois associée à la consommation de fibres de légumes [9], de légumes [145]ou de légumes secs [10]. Chez les hommes, il n'a pas été observé d'association inverse entre la consommation de fibres de toutes origines, de fruits ou de légumes et l'incidence du CC, du CR ou du CCR [10] [144] [145] [150] [155], mais dans un cas un effet néfaste des légumes verts [150]. Dans aucune de ces cohortes, il n'a été observé d'effet protecteur des céréales complètes ou des fibres de céréales, même dans une cohorte finlandaise où elles étaient consommées à un niveau élevé (100-400 g/jour de céréales complètes) [144].

Les quelques études portant sur des populations de sujets ayant subi une endoscopie ont montré un effet protecteur des fibres de toutes origines chez les hommes après deux ans de suivi, tant sur la croissance [130]que sur la prévalence [154]des adénomes. Après 8 ans de suivi, l'effet favorable sur la présence d'adénomes n'a persisté que pour les fibres de fruits et les fibres solubles, et il était plus marqué sur les adénomes incidents [156]. Chez les femmes, il n'a été constaté aucun effet des fibres sur la prévalence des adénomes colorectaux après 14 ans, ni sur l'incidence de nouveaux adénomes dans cette période [9].

Considérés dans leur ensemble, les résultats des études de cohortes ne montrent pas d'association claire entre la consommation de fibres ou d'aliments riches en fibres et le risque de CCR. Chez les femmes, il a parfois été observé un effet protecteur des fruits ou des fibres de fruits, notamment sur le risque de cancer du rectum. Chez les hommes, les fibres n'ont pas d'effet sur le risque de CCR, mais elles paraissent diminuer à court terme le risque d'adénomes, notamment les fibres de fruits et les fibres solubles. Des facteurs méthodologiques peuvent expliquer en partie cette discordance majeure avec les études cas-témoins. En particulier, le long intervalle de temps qui sépare souvent, dans les études de cohortes, le questionnaire alimentaire de l'apparition d'un cancer rend ces études plus aptes à détecter l'influence de l'alimentation sur les phases précoces de la cancérogenèse que sur les phases tardives. Cependant, dans les cohortes américaines où le régime alimentaire a été évalué plusieurs fois au cours du suivi, le fait d'éliminer les sujets qui changent leur régime en cours d'étude n'altère pas les résultats [9] [10].

Etudes d'intervention

En principe, les études randomisées doivent pouvoir fournir une réponse claire à l'hypothèse d'une relation de causalité entre un facteur alimentaire et la survenue du CCR. Or de telles études, pour atteindre une puissance suffisante, doivent porter sur de grands effectifs et se poursuivre sur de longues périodes. Les seules études d'intervention publiées concernant les fibres ont trait non à la survenue du cancer, mais à la récidive des adénomes. A ce jour ont été publiées une étude sur la récidive des adénomes du rectum restant après colectomie pour polypose adénomateuse familiale (PAF) et cinq études sur la récidive des adénomes colorectaux sporadiques (tableau VI). Dans l'étude sur la PAF, des malades ayant subi une colectomie totale [157]ont reçu des suppléments de vitamines C et E et/ou de fibres. Au bout de 4 ans de suivi, il n'a été observé qu'une faible diminution (non significative) du nombre des adénomes rectaux dans le groupe vitamines + fibres par rapport aux groupes vitamines et placebo. La portée de cette étude est limitée par ses faibles effectifs, le type particulier des malades, et leur insuffisante adhésion au protocole. Les cinq études sur la récidive des adénomes sporadiques, réalisées sur des sujets ayant subi l'ablation d'au moins un adénome, ont testé l'effet d'une alimentation riche en fibres et pauvre en lipides [13] [158]ou d'un supplément de fibres [11] [12] [159]. Dans le Toronto Polyp Prevention Group, deux groupes de sujets ont soit reçu des conseils pour suivre un régime pauvre en lipides et riche en fibres (principalement sous forme de son de blé), soit continué leur alimentation habituelle [158]. Au bout de deux ans, il n'a pas été constaté de différence entre les groupes pour la récidive des adénomes. Cependant, si on limite l'analyse aux sujets dont le régime a été le plus conforme aux recommandations, il a été constaté, dans le groupe traité, une diminution (non significative) de la récidive des polypes chez les femmes, mais une augmentation (non significative) chez les hommes. Le même type d'intervention a été testé dans le Polyp Prevention Trial Study Group, aux Etats-Unis, mais sur une plus grande échelle, avec une intervention sur les fruits et les légumes, un suivi de quatre ans et une bonne adhésion des volontaires [13]. Cependant, aucune différence n'a été observée entre les deux groupes.

Les trois autres études d'intervention ont testé l'effet d'un supplément de fibres : son de blé [11] [159]ou ispaghule [12]. Aucune de ces études n'a montré d'effet protecteur du supplément de fibres mais, au contraire, il a parfois été trouvé des effets négatifs : dans l'étude européenne [12], la récidive des adénomes a été augmentée significativement par le supplément d'ispaghule, cet effet inattendu s'exerçant essentiellement chez les sujets ingérant le plus de calcium dans leur alimentation (OR = 2,81 pour les sujets au-dessus de la médiane, 1,04 pour les sujets en dessous). Ce résultat est d'autant plus surprenant que la dose administrée était très modérée (1/10 de l'apport conseillé en fibres). Dans l'essai du Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians'Network, des cas de CCR sont apparus en plus grand nombre dans le groupe traité que dans le groupe témoin, la différence étant non significative [11].

En conclusion, les études d'intervention n'apportent pas d'argument en faveur d'un effet protecteur des fibres (son de blé, fibres de fruit et légumes, fibre soluble) sur la récidive des adénomes colorectaux. L'effet aggravant d'un supplément d'ispaghule, une fibre soluble et fermentescible, peut être rapproché des effets inconstants, souvent aggravants, des fibres solubles dans les modèles animaux. On ne peut cependant éliminer la possibilité d'un effet protecteur des fibres sur l'apparition des adénomes (chez des sujets non porteurs), ou d'un effet des fibres sur les phases plus tardives de la cancérogenèse. Des études d'intervention ciblées (sur l'apparition d'adénomes, sur la récidive du cancer) devront répondre à ces questions, avant qu'on puisse entreprendre, éventuellement, de grandes études à long terme de prévention primaire du CCR.

Conclusion

En conclusion, le bilan des nombreuses recherches épidémiologiques sur un éventuel effet protecteur des fibres vis-à-vis du CCR est mitigé. Les fibres de céréales sont rarement associées à une diminution du risque de CCR, tant dans les études cas-témoins que dans les études de cohortes. La consommation de fruits et surtout de légumes, ainsi que de fibres de fruits et de légumes, est régulièrement associée à une diminution du risque de CCR dans les études cas-témoins, mais cet effet protecteur apparent n'est pas observé dans les études de cohortes. Une consommation élevée de produits amylacés est associée à une incidence élevée du CCR en Europe, aux Etats-Unis et en Chine, ce qui n'apporte pas d'argument en faveur de l'hypothèse d'un effet protecteur de l'amidon résistant. Enfin, ni un supplément de fibres ni un régime riche en fibres (et pauvre en lipides) ne se sont montrés efficaces en prévention de la récidive des adénomes dans les études d'intervention réalisées jusqu'ici. S'il n'est pour le moment pas possible de trancher entre le résultat des études cas-témoins et celui des études de cohortes, un effet protecteur des fibres prises dans leur ensemble, s'il existe, est vraisemblablement faible. Il est peut-être limité à certains types de fibres, et à certaines phases de la cancérogenèse. En effet les résultats négatifs des études d'intervention ne préjugent pas de l'effet des fibres sur les phases médianes et tardives.

Mécanismes d'action des fibres sur la cancérogenèse colorectale

L'action des fibres sur la cancérogenèse colique peut être directe ou indirecte [160] [161] [162] [163] [164] [165]. Les effets directs des fibres sont : 1) l'augmentation de la masse et de la viscosité du contenu colique, entraînant une diminution de la concentration des substances cancérogènes ou promotrices présentes dans la lumière colique et de leur diffusion vers la paroi, et l'augmentation de la vitesse de transit, entraînant une réduction du temps de production de métabolites cancérogènes ou promoteurs par les bactéries, ainsi que de leur temps de contact avec la muqueuse ; 2) l'adsorption par certaines fibres des cancérogènes et des acides biliaires, limitant leur transformation par la flore en métabolites cancérogènes ou promoteurs et empêchant leur contact avec la muqueuse. Des effets indirects des fibres sont dus à leur fermentation, à travers les produits formés et notamment les AGCC (acétate, propionate et surtout butyrate), la diminution du pH du contenu colique et les modifications de la flore.

Effet des fibres sur la masse fécale

Chez le rat, l'apport de fibres augmente notablement la masse fécale. C'est le cas du son de blé ou de la cellulose [165], mais aussi d'autres fibres insolubles comme la lignine [72], le son de maïs [39]ou les parois subérisées [43]. L'augmentation de la masse fécale est due, dans le cas des fibres insolubles, à la présence de fibres dans les fécès. Elle intervient aussi avec les fibres solubles et fermentescibles, mais de façon moins marquée [82] [86] [87] [90], essentiellement à travers l'augmentation de la masse bactérienne. Dans le cas du son de blé, partiellement fermentescible, les deux mécanismes entrent en jeu. Chez l'homme, les fibres stimulent la motilité colique, entraînant une réduction du temps de transit [166]. Cependant, chez le rat, les fibres, solubles ou non, qui augmentent la masse fécale n'ont pas nécessairement un effet protecteur vis-à-vis du cancer du côlon [39] [82] [86] [87] [90]. L'augmentation de la masse fécale et de la vitesse de transit joue probablement un rôle dans l'effet protecteur de certaines fibres, en particulier des fibres insolubles, mais il ne semble pas à lui seul déterminant.

Adsorption des cancérogènes par les fibres

Les fibres insolubles (cellulose, lignine, subérine) peuvent adsorber diverses molécules, elles peuvent ainsi réduire la concentration effective des cancérogènes et des acides biliaires promoteurs [165] [167] [168]. C'est le cas en particulier des fibres hydrophobes : lignine et subérine, qui adsorbent efficacement les cancérogènes apolaires comme les hydrocarbures polycycliques et les amines hétérocycliques [167] [168].

Effet des fibres sur le pH du contenu colique et sur les activités enzymatiques bactériennes

Les rats sans germe ou les rats conventionnels traités par des antibiotiques sont insensibles à l'action des cancérogènes chimiques [169] [170]. L'inoculation d'une flore fécale humaine ou de bactéries issues de cette flore chez des animaux nés sans germe rétablit l'incidence des cancers induits [171]. La flore participe directement à l'activation de cancérogènes chimiques : ainsi, la DMH et l'AOM sont déconjugués par les glucuronidases bactériennes [172,173], et l'IQ (2-amino-3-méthyl-3H-imidazole-quinoline) est hydroxylé par la flore intestinale en 7-OH-IQ, hautement mutagène [175]. A travers l'activité 7-α-déhydroxylase, la flore cause la formation des acides biliaires secondaires (acides désoxycholique et lithocholique), promoteurs de la cancérogenèse colique [172] [173], et considérés comme des facteurs de risque de la cancérogenèse du côlon gauche et du rectum chez l'homme [162] [164] [173] [175]. Des activités réductrices et protéolytiques de la flore pourraient également jouer un rôle dans la cancérogenèse [176] [177].

Un régime riche en fibres fermentescibles (son de blé [178]et fibres solubles [179]) entraîne un abaissement du pH colique du rat, l'abaissement du pH étant directement lié à la production d'AGCC [180]. Il entraîne une inhibition des activités enzymatiques citées plus haut [176] [177], notamment la 7-α-déhydroxylase, et une réduction de la concentration luminale d'acides biliaires secondaires, aussi bien chez le rat [181]que chez l'homme [182]. Chez le rat conventionnel ou associé à une flore fécale humaine, les fibres qui diminuent la cancérogenèse chimio-induite réduisent l'activité ß-glucuronidase et souvent aussi les réductases et les marqueurs des activités protéolytiques [183] [184] [185] [186]. Ainsi, les fibres fermentescibles peuvent inhiber les activités procancérogènes de la flore aux différents stades de la cancérogenèse colique. Chez l'homme, la concentration fécale de mutagènes et d'acides biliaires secondaires est diminuée par l'administration de fibres insolubles (cellulose ou son de blé), mais pas par celle d'une source de fibres solubles (son d'avoine) [187]. Cependant, chez le rat, la diminution du pH luminal consécutive à la fermentation des fibres n'est pas toujours associée à une protection vis-à-vis de la cancérogenèse [26] [34] [54] [89] [90]. L'activité ß-glucuronidase est augmentée par certaines pectines et par la gomme guar [184] [188]. L'hypothèse d'un rôle majeur des acides biliaires secondaires dans la cancérogenèse colorectale est actuellement controversée. Dans une étude prospective récente, portant cependant sur un nombre faible de sujets, aucun acide biliaire fécal n'était associé au cancer du côlon gauche, tandis que la présence d'un acide biliaire primaire, l'acide chéno-désoxycholique, était significativement associée à la survenue d'un cancer du côlon droit [189].

Effet des fibres sur la composition de la flore

La flore n'est pas homogène dans ses effets sur la cancérogenèse colorectale : Escherichia coli , Clostridium perfringens et certaines bactéries du genre Bacteroides seraient plus particulièrement impliquées dans l'activation des procarcinogènes, alors qu'à l'inverse les lactobacilles et les bifides auraient davantage un rôle protecteur [175] [190]. Ces derniers, administrés sous forme de cultures ou de lait fermenté, diminuent l'incidence des tumeurs ou le nombre de foyers de cryptes aberrantes chez les rats traités par la DMH ou l'AOM [92] [191] [192]. Les effets anti-génotoxiques de ces bactéries, dites probiotiques, sont notamment dus au fait qu'ils acidifient le contenu intestinal à travers les métabolites qu'ils produisent, principalement l'acide lactique. Mais ils peuvent être également liés à leur capacité à lier les cancérogènes ou à modifier leur métabolisme [191] [193] [194], et d'inhiber la prolifération des bactéries potentiellement néfastes telle que E. coli [195]. Certains glucides peu digestibles (amidons résistants et oligosaccharides), dits prébiotiques, augmentent la proportion des Bifidobacterium et des lactobacilles dans la flore intestinale [193] [194]. L'association de probiotiques et de prébiotiques diminue la cancérogenèse chimioinduite chez le rat [97] [196] [197]. Chez l'animal, l'action des fibres sur la cancérogenèse expérimentale via la modification de la flore nécessite un certain délai d'adaptation au régime [44], ce qui peut expliquer en partie la variabilité des résultats obtenus. L'évolution de la composition de la microflore pourrait contribuer à un effet protecteur des fibres alimentaires [198]. Jusqu'à présent, il n'a pu être mis en évidence de manière probante des associations entre la composition de la flore et le risque de CCR, les résultats étant négatifs ou non concordants [198] [199], mais les méthodes classiques utilisées pour recenser la flore sont limitées aux espèces cultivables, soit moins de la moitié de la flore colique de l'homme [200]. Des études basées sur des méthodes moléculaires [200]sont seules susceptibles d'apporter une réponse fiable.

Effet des fibres sur la prolifération cellulaire

Un régime riche en fibres entraîne chez le rat une augmentation de la prolifération cellulaire et la croissance de la muqueuse colique [180] [201]. Le phénomène s'observe, avec des variantes, avec tous les types de fibres : son de blé [54] [65] [202], cellulose [54] [65], fibres solubles [54] [203]. Inversement, un régime dépourvu de fibres conduit à une atrophie de la muqueuse. La prolifération de la muqueuse due à l'ingestion d'une fibre fermentescible est liée à la fermentation, car elle n'a pas lieu chez des rats axéniques [204]. Au niveau du cæcum, elle est très corrélée au pH et à la concentration en AGCC [180] [201], mais elle est seulement corrélée à celle de butyrate au niveau distal [201]. Toutefois, il n'y a pas d'association claire entre les altérations de la prolifération cellulaire induites par les fibres et la cancérogenèse colique [205], la prolifération des cellules cancéreuses pouvant ne pas répondre aux mêmes effecteurs que celle de la muqueuse normale. Néanmoins, dans la phase initiale de la cancérogenèse expérimentale, lors de l'exposition au cancérogène, une augmentation de la prolifération cellulaire est susceptible d'amplifier l'initiation. C'est ce qui se produit chez le rat soumis à un régime riche en son de blé uniquement pendant l'administration de DMH, où l'on constate une augmentation de la prolifération cellulaire et de la cancérogenèse [40] [206]; si le son de blé est administré après le traitement par la DMH, l'augmentation de la prolifération qu'il induit n'est pas accompagnée d'un effet promoteur, mais au contraire d'une inhibition de la promotion. On connaît mal les conséquences de l'effet des fibres sur la prolifération de la muqueuse sur les différentes phases de la cancérogenèse chez l'homme.

Rôle du butyrate

Parmi les AGCC produits par les fibres fermentescibles, le butyrate possède des propriétés particulières : il stimule la prolifération des cellules normales de l'épithélium colique mais il inhibe la prolifération et induit la différenciation et l'apoptose de lignées cancéreuses coliques in vitro [175] [207]. Au niveau cellulaire, le butyrate agit sur l'expression des gènes qui régulent le cycle cellulaire et l'apoptose, comme par exemple l'activation de la transcription du gène p21/Waf1/Cip1 qui commande l'arrêt du cycle en G1, et la modulation de nombreux oncogènes [207] [208]. Son mode d'action implique notamment la régulation post-traductionnelle des histones : inhibition de la désacétylation et de la phosphorylation [208]. Par ses effets sélectifs sur les cellules tumorales, le butyrate pourrait donc être un des principaux agents des effets protecteurs des fibres. De fait, chez le rat traité par l'AOM, la mesure de la différenciation et de l'apoptose de la muqueuse colique au cours de la promotion tumorale a une bonne valeur pronostique pour détecter les effets de facteurs alimentaires sur la cancérogenèse [209]. Chez des rats soumis à des régimes contenant des fibres fermentescibles, la concentration fécale de butyrate est corrélée négativement avec la masse tumorale [26]. Cependant, la relation entre la concentration du butyrate et l'effet protecteur des fibres n'est pas toujours claire. Ainsi, le son de blé introduit dans le régime des rats à dose modérée inhibe davantage la cancérogenèse que le son d'avoine, bien que ce dernier produise des concentrations en butyrate beaucoup plus élevées dans les différents segments du côlon et dans les fécès [34]. Le butyrate lui-même, administré in vivo, a des effets variables selon sa forme d'administration : il n'induit un effet protecteur que lorsqu'il est administré par voie intracaecale ou intrarectale [210] [211] [212]; dans le régime sous forme de tributyrine [213]ou de capsules à diffusion lente [214], il n'a pas d'effet, bien que sa concentration fécale soit fortement augmentée. Dans des travaux récents sur cellules tumorales coliques, le butyrate stimule l'expression de récepteurs nucléaires comme le PPARγ [215]et le récepteur de la vitamine D [216], eux-mêmes antiproliférateurs et prodifférentiateurs, et ses effets sont potentialisés par l'inhibition de la cyclooxygénase-2 (COX-2), enzyme impliquée dans la prolifération cellulaire [217]. Ces résultats suggèrent que le rôle modulateur du butyrate dans la cancérogenèse colique peut dépendre d'interactions positives avec d'autres nutriments, ligands de ces récepteurs (acides gras polyinsaturés, vitamine D) ou inhibiteurs de la COX-2 (acides gras polyinsaturés en n-3). Une interaction de ce type peut être à l'origine de l'effet protecteur, observé chez le rat, d'une fibre butyrogène (la pectine) et d'huile de poisson, lorsqu'on les administre ensemble [218].

Enfin, les fibres peuvent induire des effets cellulaires potentiellement antipromoteurs indépendamment de la production de butyrate, comme la modulation de l'activité et de l'expression d'isoenzymes de la protéine kinase C de la muqueuse colique [219] [220].

Rôle des constituants végétaux autres que les fibres

Les aliments riches en fibres contiennent aussi des composants autres que les fibres : des minéraux, des vitamines (vitamine C, vitamine E, ß-carotène, acide folique), des microconstituants non essentiels (flavonoïdes, lignanes, acides phénoliques, acide phytique, terpénoïdes, phytostérols, glucosinolates, produits soufrés de l'ail) [221] [222]. Outre l'acide folique, associé à une moindre incidence du CCR chez l'homme [4] [5], beaucoup de ces microconstituants ont des effets inhibiteurs sur la cancérogenèse colique chez le rat ou la souris [221] [222] [223] [224]. Ainsi, la fraction lipidique du son de blé, contenant des phytostérols et des tocophérols, semble jouer un rôle important dans l'effet protecteur du son de blé chez le rat [225]. Dans les études épidémiologiques, les effets de ces microconstituants (sauf les minéraux et les vitamines) ne peuvent en général être distingués de ceux des fibres, faute de tables alimentaires détaillées. Les mécanismes d'actions de ces microconstituants sont divers : effets sur les enzymes du métabolisme des xénobiotiques [226], sur le métabolisme des cancérogènes [227], sur les gènes gouvernant le cycle cellulaire, la méthylation de l'ADN. Ainsi, dans les effets des fruits, des légumes, des céréales et des produits dérivés sur la cancérogenèse, les fibres sont loin d'être les seuls composants susceptibles d'intervenir.

Effets des fibres sur l'équilibre énergétique et la résistance à l'insuline

La résistance à l'insuline, état dans lequel l'utilisation du glucose nécessite des concentrations supranormales d'insuline, est causée par un déséquilibre positif chronique de la balance énergétique et s'accompagne d'un accroissement de l'énergie circulante (hyperglycémie, hypertriglycéridémie) entraînant la croissance des dépôts adipeux, la prise de poids, et des conséquences métaboliques, dont l'hyperinsulinémie et l'intolérance au glucose [228]. L'hypothèse du rôle de la résistance à l'insuline dans la cancérogenèse colorectale chez l'homme [229] [230]est partie de deux constats : 1) les mécanismes locaux (action de facteurs présents dans la lumière sur les colonocytes) n'expliquent pas les effets de facteurs de risque connus du CCR comme le surpoids, la sédentarité, la consommation d'alcool, un apport calorique excédentaire ; 2) ces facteurs de risque, que le CCR partage avec d'autres cancers (sein, endomètre, prostate) [231], sont aussi des facteurs de risque de la résistance à l'insuline. Selon cette hypothèse, l'hyperinsulinémie serait le mécanisme d'action de ces facteurs [228] [229] [232], en effet l'insuline a un effet promoteur sur des lignées tumorales coliques [233] [234], ainsi qu'in vivo chez le rongeur dans des modèles de tumeurs coliques chimioinduites [235] [236]. Chez le rat, la résistance à l'insuline est impliquée dans l'effet promoteur d'un régime riche en glucides [237]ou en lipides [238]sur le CCR, et elle est fortement corrélée à la croissance des foyers de cryptes aberrantes [239]. Outre l'insuline, l'insulin-like growth factor-I (IGF-1), agent mitogène et anti-apoptotique, est également promoteur [240]. Chez l'homme, des études prospectives récentes ont montré que des taux élevés d'insuline ou d'IGF-1 sont associés à une augmentation du risque de CCR [241] [242] [243] [244] [245]. Les fibres alimentaires peuvent contribuer à prévenir ou à corriger la résistance à l'insuline par deux mécanismes : 1) les fibres participent à la régulation de la prise énergétique [246] [247]. Elles diminuent l'énergie ingérée, en abaissant la densité énergétique du régime et en augmentant la satiété, en raison notamment de la distension gastrique qu'elles provoquent. Elles diminuent la digestibilité des graisses et des protéines en augmentant les pertes fécales, notamment les fibres solubles ; 2) les fibres solubles, en formant un gel dans l'estomac, retardent la vidange gastrique et l'absorption des nutriments, notamment du glucose. Il en résulte un aplatissement de la courbe de glycémie post-prandiale et une diminution de l'insulinémie [248] [249]. Les fibres insolubles de céréales (son de blé) n'ont pas cet effet [248]. L'index glycémique des aliments est inversement lié à leur teneur en fibres, notamment en fibres solubles [250], dont sont riches beaucoup de fruits et de légumes.

Conclusion

L'action des fibres sur la cancérogenèse colorectale s'avère complexe, car il est vraisemblable que ces différents mécanismes agissent simultanément et de manière différente selon les phases de la cancérogenèse. L'effet stimulant des fibres sur la prolifération de la muqueuse colique pourrait intervenir via le butyrate, et expliquer leur effet promoteur sur les phases initiales de la cancérogenèse expérimentale. Grâce aux effets du butyrate sur les cellules tumorales, les fibres fermentescibles et les amidons résistants pourraient au contraire avoir un effet bénéfique sur les phases plus tardives de la cancérogenèse. Parmi elles, les prébiotiques (amidons résistants, oligosaccharides) pourraient en outre avoir des effets protecteurs via des modifications de la flore, et sont appelés à faire l'objet d'une attention particulière. Bien que difficile à mesurer dans les études épidémiologiques d'observation du fait de l'ajustement sur l'énergie, l'action plus globale des fibres sur la prise énergétique, la glycémie et la résistance à l'insuline a probablement un rôle non négligeable dans la prévention du risque de CCR chez l'homme.

Conclusion générale

Trente ans après la publication de l'hypothèse de Burkitt, les travaux expérimentaux et les études épidémiologiques d'observation et d'intervention ne permettent pas de conclure à un effet protecteur des fibres alimentaires prises dans leur ensemble, ni d'un type particulier de fibre alimentaire, sur le CCR. S'il existe, cet effet est vraisemblablement d'amplitude modeste et est peut-être limité à certains types de fibres. Les effets mesurés dans les études d'observation ne sont qu'une moyenne entre les effets des diverses fibres présentes dans les aliments. Les progrès dans ce domaine sont subordonnés d'une part à une meilleure connaissance des teneurs en différents types de fibres dans les aliments, ainsi que des teneurs en microconstituants végétaux dont les effets se confondent souvent avec ceux des fibres, d'autre part à une meilleure connaissance de leurs effets grâce aux modèles animaux et cellulaires. L'échec des études d'intervention sur la récidive des adénomes ne préjuge pas de l'effet de fibres particulières sur des stades plus tardifs de la cancérogenèse. Enfin, l'hypothèse d'une action des fibres alimentaires sur la cancérogenèse via leur effet sur l'équilibre énergétique et la résistance à l'insuline peut permettre de les intégrer à une stratégie de prévention nutritionnelle plus globale. Dans l'état actuel des connaissances, on ne peut pas recommander la prise de suppléments de fibres, quelles qu'elles soient, en vue de la prévention du CCR. Cependant, la recommandation d'une consommation d'environ 30-35 g/jour de fibres alimentaires natives, notamment sous forme de fruits et de légumes, doit être maintenue et accompagnée de recommandations concernant les autres facteurs de risque du CCR [251] [252]: éviter la surconsommation calorique et le surpoids, éviter la prise d'aliments en dehors des repas, faire régulièrement de l'exercice physique ; cesser de fumer, consommer l'alcool avec modération ; limiter la consommation de graisses animales. Outre le CCR, ce type de régime peut contribuer à la prévention d'autres cancers (sein, prostate, endomètre), ainsi que des maladies cardiovasculaires, de l'obésité et du diabète.

Addendum

Depuis la rédaction de cette revue, les résultats d'une étude de cohorte sur le CCR [253]et d'une étude cas-témoins sur les adénomes [254]sont parus. L'étude de cohorte porte sur 45 490 femmes américaines suivies pendant 9 ans environ, et chez lesquelles 485 cas de cancer colorectal ont été observés. Aucun effet de la consommation de fruits (RR = 1,15) ou de légumes (RR = 0,95) n'a été constaté, résultat cohérent avec ceux des autres études de cohortes (tableau V). L'étude cas-témoins a inclu 564 hommes et femmes américains porteurs d'adénome et un nombre équivalents de témoins sans adénome ; aucun effet de la consommation de fruits ou de légumes sur l'incidence des adénomes n'a été observé, à la différence de la majorité des études cas-témoins sur les adénomes (tableau IV).

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Définitions

AGCCacides gras à chaîne courte
AOMazoxyméthane
CCcancer du côlon
CRcancer du rectum
CCRcancer colorectal
COX-2cyclooxygénase-2
DMAB3, 2'-diméthyl-4-aminobiphényle
DMH1, 2-diméthylhydrazine
FCAfoyers de cryptes aberrantes
FOSfructooligosaccharide
IGF-1insulin-like growth factor 1
IQ2-amino-3-methylimidazo[4,5- f ]quinoline
MNUN-méthyl-N-nitrosourée
7OH-IQ7-hydroxy-2-amino-3-methylimidazo[4,5- f ]quinoline
ORodds-ratio
PAFpolypose adénomateuse familiale
RRrisque relatif

NACRe : Réseau National Alimentation Cancer Recherche ; (Responsable Paule Martel), LNSA, INRA, Centre de Recherches de Jouy, 78352 Jouy-en-Josas Cedex.





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