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Atteinte hépatique sévère au cours de la maladie de Wilson

Severe hepatitis during Wilson's disease


Gastroentérologie Clinique et Biologique

Christophe Duvoux [1]
[1] Hépatologie et Gastroentérologie, Unité de transplantation hépatique, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil.

Observation

Une jeune femme de 24 ans était hospitalisée le 15 octobre 1996 pour asthénie et ictère évoluant depuis 10 jours. L'interrogatoire ne mettait pas en évidence d'antécédents personnels, en particulier pas d'antécédent de toxicomanie intraveineuse, de transfusion sanguine, ou de prise médicamenteuse. On notait cependant la notion d'une maladie hépatique chez une soeur, prise en charge dans un autre hôpital. L'examen clinique montrait des oedèmes des membres inférieurs modérés, un ictère franc, une hépatomégalie à bord inférieur ferme. Il n'y avait pas d'angiomes stellaires, l'examen neurologique était sans particularité, il y n'avait notamment pas de signe d'encéphalopathie hépatique. Les résultats des premiers examens biologiques étaient les suivants : bilirubine totale : 197 μmol/L, bilirubine conjuguée : 120 μmol/L, ASAT 253 UI/L, ALAT : 82 UI/L, phosphatases alcalines : 191 UI/L, GGT : 55 UI/L, TP : 20 %, facteur V : 21 %, Na : 135 mmol/L, créatinine : 65 μmol/L, hémoglobine : 9,8 g/dL, VGM : 110 fl, réticulocytes : 249 000/mm3, haptoglobine : 0,06 g/L.

Question 1 : Quelles sont, dans cette observation, les éléments qui peuvent vous orienter vers le diagnostic de maladie de Wilson dans une forme sévère ?

1. L'âge de la malade

2. Le sexe féminin

3. Les antécédents familiaux de maladie hépatique

4. L'existence d'une hémolyse

5. Le profil des anomalies biologiques hépatiques.

Réponse : 1, 2, 3, 4, 5

Les formes sévères de la maladie de Wilson sont rares mais graves et doivent être évoquées devant toute insuffisance hépatique sévère ou hépatite fulminante. Cependant, certains éléments sont plus particulièrement associés à ce diagnostic : les formes aiguës sévères de maladie de Wilson surviennent plus fréquemment chez des femmes jeunes, âgées de moins de 30 ans ; en raison de la transmission autosomique récessive de cette maladie, l'existence d'un antécédent de maladie hépatique dans la fratrie ou d'une consanguinité parentale est un bon élément d'orientation ; une anémie hémolytique à test de Coombs négatif est présente dans 70 % des cas [1, 2 et 3], secondaire à la libération massive de cuivre non lié à la céruléoplasmine dans la circulation ; l'élévation des transaminases est habituellement inférieure à 10 fois les valeurs normales, contrairement à ce qui est observé dans les autres formes d'hépatite fulminante, virale ou médicamenteuse en particulier, et les ASAT sont habituellement plus augmentées que les ALAT [4]. Il est à noter que dans les formes sans encéphalopathie hépatique, les manifestations neurologiques spécifiques de la maladie de Wilson manquent fréquemment en raison du jeune âge des malades au moment du diagnostic.

Suite de l'observation

L'enquête étiologique effectuée en urgence a révélé les données suivantes : IgM anti-VHA : négatif ; antigène HBs : négatif ; anticorps anti-HBc : négatif ; anticorps anti-HBs : négatif ; anticorps anti-HCV : négatifs ; anticorps anti-nucléaires : négatifs ; anticorps anti-muscle lisse : 1/32, anticorps anti-LKM-1 : négatifs ; céruléoplasmine : 0,13 g/L (normale > 0,22 g/L), cuivre urinaire : 11 μmol/24 h (normale : 0,3-0,6 μmol/24 h), cuivre plasmatique : 10,1 μmol/L (N : 11-25 μmol/L).

Question no 2 : Parmi les éléments suivants, quelles sont ceux qui orientent plus particulièrement vers une maladie de Wilson dans une forme aiguë sévère ?

1. Céruléoplasmine basse

2. Forte élévation de la concentration urinaire de cuivre

3. Cuivre plasmatique diminué

4. Négativité des marqueurs virologiques

5. Négativité des marqueurs d'auto-immunité.

Réponse : 1, 2

La maladie de Wilson est liée à l'accumulation de cuivre dans l'hépatocyte en raison d'une altération de la fonction d'une ATPase spécifique, l'ATP7B. Cette protéine est localisée dans la membrane de l'appareil de Golgi et dans celle des vésicules de sécrétion et transporte le cuivre du cytosol vers ces organelles (figure 1). [5]. Elle permet ainsi d'une part le transport du cuivre au pôle canaliculaire biliaire de l'hépatocyte, principale voie d'excrétion du cuivre de l'organisme, et d'autre part son incorporation dans la céruléoplasmine, une protéine à activité ferroxydase, qui n'a aucune fonction de transport du cuivre (figure 1). L'altération de la fonction de l'ATPase Wilsonienne provoque une accumulation du cuivre dans le cytosol de l'hépatocyte par défaut d'excrétion biliaire, une redistribution graduelle du cuivre vers les lysosomes, et une diminution de la fixation du cuivre sur la céruléoplasmine.

Au cours des formes aiguës sévères de maladie de Wilson, on admet qu'il existe une altération de la redistribution du cuivre vers les lysosomes à l'origine d'une nécrose hépatocytaire et d'une libération du cuivre libre dans le plasma. Il existe donc habituellement dans cette forme : (1) une diminution de la céruléoplasmine plasmatique qui est rapidement dégradée en raison de l'absence d'incorporation du cuivre, (2) une élévation marquée du cuivre plasmatique par augmentation du cuivre non lié à la céruléoplasmine, et (3) une augmentation de l'excrétion du cuivre urinaire (figure 2). Dans certains cas, comme au cours de la présente observation, le cuivre plasmatique peut être normal ou bas, comme au cours des formes chroniques de la maladie de Wilson, probablement parce que le dosage du cuivre plasmatique a été effectué à distance du pic de destruction hépatocytaire. Par ailleurs, l'interprétation de l'hypercuprurie est parfois difficile car dans certaines maladies chroniques du foie, telles que certaines hépatites chroniques actives auto-immunes, il existe aussi une augmentation de la cuprurie. Chez l'enfant, la mesure de la cuprurie après dose de charge de D-pénicillamine permet cependant de trancher en faveur de la maladie de Wilson car, dans ces conditions, la cuprurie est constamment supérieure à 25 μmol/24 h.

Question no 3 : parmi les examens complémentaires suivants, quels sont ceux qui sont immédiatement utiles pour conduire au diagnostic de maladie de Wilson ?

1. Dosage de l'alpha1-antitrypsine

2. Examen ophtalmologique à la lampe à fente

3. Ponction biopsie hépatique

4. Analyse génétique à la recherche d'une mutation sur le gène de l'ATPase Wilsonienne

5. Recherche d'une acidose tubulaire.

Réponse : 2, 3

L'examen ophtalmologique à la lampe à fente a pour objet de mettre en évidence un anneau de Kaiser-Fleischer. Cet anneau est du à des dépôts du cuivre à la face interne de la périphérie de la cornée. Sa présence au cours d'une hépatite aiguë sévère associée à une augmentation de la concentration urinaire du cuivre et à une diminution de la céruléoplasmine est pathognomonique de la maladie de Wilson. Cependant, au cours des formes aiguës sévères de la maladie de Wilson, les manifestations hépatiques précèdent habituellement les manifestations extra-hépatiques de la maladie de Wilson et l'anneau peut manquer dans 30 à 40 % des cas [3].

Dans les cas où l'anneau de Kaiser-Fleischer n'est pas retrouvé, la biopsie hépatique, effectuée par voie transjugulaire en raison des troubles de la coagulation, permet de mettre en évidence des lésions éventuellement évocatrices de maladie de Wilson [6] et une accumulation hépatique du cuivre, démontrée soit par techniques immuno-histochimiques (protéine associée au cuivre, coloration par la rhodanine), soit par mesure de la concentration hépatique en cuivre. Les lésions hépatiques de la maladie de Wilson consistent, à un stade évolué, en un aspect d'hépatite chronique active évoluant habituellement vers la cirrhose dès la 2e décade, associée à une stéatose micro- et macronodulaire et des corps de Mallory, avec, dans les formes fulminantes, des lésions de dégénérescence hépatocytaire marquées associées à un aspect de collapsus des travées hépatocytaires. Au plan immuno-histochimique, la distribution du cuivre étant hétérogène d'un nodule cirrhotique à l'autre, les colorations spécifiques du cuivre peuvent être négatives, ce qui n'exclut pas le diagnostic.

Le diagnostic génétique direct de la maladie de Wilson qui requiert la mise en évidence d'une mutation du gène de l'ATPase sur chacun des allèles du probant au niveau du chromosome 13 n'est pas une technique de routine. Il n'est pas applicable au diagnostic en urgence et reste de toute façon difficile. En effet, il y a aujourd'hui plus de 200 mutations du gène de l'ATP7B identifiées, et par ailleurs, la plupart des probants sont des hétérozygotes composites pour 2 mutations. Une mutation spécifique n'est donc finalement retrouvée que chez 30 à 50 % des sujets malades [5]. Cependant, le diagnostic génétique est très utile pour dépister de façon non invasive la maladie de Wilson dans la fratrie, soit par diagnostic moléculaire direct si les deux mutations ont été identifiées chez un malade, soit surtout par diagnostic indirect par liaison génétique dans le cas contraire. Dans ce dernier cas, lorsqu'un haplotype spécifique, caractérisé par une séquence di- ou tri-nucléotidique donnée encadrant le gène ATP7B est identifié chez le probant, les mêmes séquences peuvent être recherchées chez les membres de la famille au premier degré. Ceci permet de déterminer si les membres de la famille sont indemnes, hétérozygotes ou porteurs de la maladie.

Suite de l'observation

L'examen ophtalmologique réalisé au deuxième jour de l'admission a révélé un anneau de Kaiser-Fleischer bilatéral. La biopsie hépatique par voie transveineuse a montré des lésions évocatrices de maladie de Wilson [6] : (1) cirrhose micronodulaire avec une activité sévère, présente dans plus de 75 % des cas cours des formes aiguës sévères de cette maladie, (2) infiltration inflammatoire polymorphe, (3) nombreux hépatocytes multinucléés, (4) stéatose hépatocytaire marquée, (5) présence de corps de Mallory. L'accumulation marquée du cuivre et de la protéine associée au cuivre était compatible avec une maladie de Wilson. La concentration intra-hépatique du cuivre était augmentée : 8,5 μmol/g de foie sec (normale : 0,3-0,8 μmol/g). Le diagnostic de maladie de Wilson aiguë sévère a été retenu.

Question no 4 : Parmi les mesures thérapeutiques suivantes lesquelles vous paraissent adaptées ?

1. Transplantation hépatique

2. Traitement par le zinc

3. Traitement par D-pénicillamine

4. Corticothérapie

5. Traitement par trientine.

Réponse : 3, 5

Le pronostic des formes aiguës sévères de maladie de Wilson est très mauvais avec, dans les séries historiques, une mortalité voisine de 100 % en l'absence de transplantation hépatique [7]. Cependant, dans une série française récemment publiée [8], il a été observé une amélioration significative de la fonction hépatique après initiation d'un traitement par D-pénicillamine chez 10/11 malades ayant une maladie de Wilson aiguë sévère sans encéphalopathie hépatique. Dans ces dix cas, le recours à la transplantation hépatique a pu être évité. Dans les formes sévères de maladie de Wilson sans encéphalopathie hépatique à l'admission, l'attitude suivante peut donc être proposée : (a) initiation d'un traitement par chélateur, habituellement D-pénicillamine (Trolovol®, cps à 300 mg), débutée à la dose de 900 mg par jour en prises fractionnées, avant les repas, et augmentée rapidement par paliers afin de limiter les réactions d'hypersensibilité, jusqu'à la dose de 1 800-2 100 mg par jour ; (b) orientation de principe vers un centre de transplantation hépatique de façon à déclencher la procédure de transplantation en cas de mauvaise réponse au traitement ou d'aggravation de la fonction hépatique. En cas d'intolérance à la D-pénicillamine, un traitement chélateur par la trientine pourrait être envisagé. Le zinc, qui agit en limitant l'absorption intestinale du cuivre, n'est pas indiqué dans ces formes sévères en raison d'un délai d'action trop long. La corticothérapie n'a pas d'efficacité dans le traitement de la maladie de Wilson.

Suite de l'observation

L'évolution initiale était marquée par une stabilisation de la fonction hépatique et une disparition de l'hémolyse. Cependant, à partir du 18e jour de traitement, apparaissaient de nombreux épisodes hypoglycémiques. Le 12 novembre, un ralentissement psychomoteur était constaté, associé à un astérixis. Le TP était à 15 % et le facteur V était à 14 %. La fonction rénale restait normale. L'électroencéphalogramme montrait un tracé compatible avec une encéphalopathie débutante. Le 13 novembre, un mois après le début du traitement par D-pénicillamine, donnée à ce stade à la dose 1 800 mg par jour, l'hémolyse réapparaissait.

Question no 5 : quelles mesures thérapeutiques adoptez-vous ?

1. Poursuite du traitement chélateur et adjonction de zinc

2. Transplantation hépatique conventionnelle en urgence

3. Transplantation hépatique par don intra-familial

4. Echanges plasmatiques

5. Hémodialyse.

Réponse : 2

L'apparition de l'encéphalopathie hépatique plus de deux semaines après l'installation de l'ictère permet de porter le diagnostic de forme sub-fulminante de maladie de Wilson. Dans cette situation, le seul traitement adapté est la transplantation hépatique en urgence. La transplantation permet de traiter la maladie hépatique et de normaliser définitivement le métabolisme du cuivre en remplaçant un foie malade et porteur de l'anomalie génétique par un organe sain fonctionnellement et génétiquement. Les résultats de la transplantation dans cette indication sont satisfaisants [3, 7, 9 et 10] avec, dans une série récente [3], une survie à un et cinq ans de 73 %, obtenue malgré une mortalité opératoire plus importante qu'en cas de transplantation hépatique élective, comme cela est observé au cours de la transplantation pour hépatite fulminante quelle qu'en soit la cause. La transplantation hépatique par don intra familial pourrait être discutée mais ce concept bute ici sur deux obstacles. En effet, le caractère urgent de la transplantation ne laisse qu'un court délai de réflexion au donneur potentiel (les insuffisances hépatiques aiguës graves ne sont pas considérées actuellement comme une bonne indication de don intra familial). De plus, le caractère familial de la maladie impose un diagnostic génétique, les donneurs potentiels pouvant être atteints de façon asymptomatique par la maladie de Wilson [11]. L'adjonction de zinc à un traitement chélateur a été montrée efficace dans certaines formes évoluées de maladie de Wilson mais n'est pas adaptée au contexte d'hépatite fulminante ou sub-fulminante. Dans certaines formes de maladie de Wilson fulminante, les grandes quantités du cuivre libérées dans la circulation peuvent provoquer une atteinte tubulaire rénale et une insuffisance rénale indépendante de la défaillance hépatique. Dans cette situation, les échanges plasmatiques ou l'hémodialyse [12], éventuellement sur albumine [13], notamment avec le système MARS [14], sont potentiellement utiles pour diminuer rapidement le cuivre plasmatique afin de limiter les lésions rénales et l'hémolyse.

Fin de l'observation

La malade a été transplantée le 14 novembre avec des suites opératoires simples, permettant sa sortie 3 semaines après l'intervention. Six ans après la transplantation, la fonction du greffon hépatique est normale, la malade en excellent état général, avec pour seul traitement une immunosuppression par le tacrolimus en monothérapie. L'enquête familiale s'est avérée négative. La soeur de la malade était suivie pour une stéato-hépatite non alcoolique.

Diagnostic final

Forme sub-fulminante de maladie de Wilson.

Références

[1]
Roch-Sicot J, Benhamou JP. Acute intravascular hemolysis and acute liver failure as a first manifestation of Wilson's disease. Ann Intern Med 1977 ; 86 : 301-3.
[2]
Mc Cullough AJ, Fleming CR, Thistle JL, Balus WP, Ludwig J, MeCall JT, et al. Diagnosis of Wilson's Disease presenting as fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1983 ; 84 : 161-7.
[3]
Eghtesad B, Nezakatgoo N, Geraci LC, Jabbour N, Irish WD, Marsh W, et al.Liver transplantation for Wilson's disease : a single-center experience. Liver Transpl Surg. 1999 ; 5 : 467-74.
[4]
Berman DH, Leventhal RI, Gavaler JS, Cardoff EM, Van Thiel DH. Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroenterology 1991 ; 100 : 1129-34.
[5]
Misrahi M, Hadchouel M. Physiopathologie et génétique de la maladie de Wilson. Hepato-Gastro 1997 ; 6 : 473-81.
[6]
Davies SE, Williams R, Portmann B. Hepatic morphology and histochemistry of Wilson's disease presenting as fulminant hepatic failure : a study of 11 cases. Histopathology 1989 ; 15 : 385-94.
[7]
Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease : indications and outcome. Hepatology 1994 ; 19 : 583-7.
[8]
Durand F, Bernuau J, Giostra E, Mentha G, Shouval D, Degott C, et al. Wilson's disease with severe hepatic insufficiency : beneficial effects of early administration of D-penicillamine.Gut 2001 ; 48 : 849-52.
[9]
Emre S, Atillasoy EO, Ozdemir S, Schilsky M, Rathna Varma CV, et al. Orthotopic liver transplantation for Wilson's disease : a single-center experience. Transplantation 2001 ; 72 : 1232-6.
Sutcliffe RP, Maguire DD, Muiesan P, Dhawan A, Mieli-Vergani G, O'Grady JG, et al. Liver transplantation for Wilson's disease : long-term results and quality-of-life assessment. Transplantation 2003 ; 75 : 1003-6.
Kobayashi S, Ochiai T, Hori S, Suzuki T, Shimizu T, Gunji Y, et al. Copper metabolism after living donor liver transplantation for hepatic failure of Wilson's disease from a gene mutated donor. Hepatogastroenterolog 2001 ; 48 : 1259-61.
Kiss JE, Berman D, Van Thiel D. Effective removal of copper by plasma exchange in fulminant Wilson's disease. Transfusion 1998 ; 38 : 327-31.
Kreymann B, Seige M, Schweigart U, Kopp KF, Classen M. Albumin dialysis : effective removal of copper in a patient with fulminant Wilson disease and successful bridging to liver transplantation : a new possibility for the elimination of protein-bound toxins. J Hepatol 1999 ; 31 : 1080-5.
Sen S, Felldin M, Steiner C, Larsson B, Gillett. GT, Olausson M, Williams R, et al. Albumin Dialysis and Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS) for Acute Wilson'Disease. Liver Transplant 2002 ; 8 : 962-7.


Figure 1

Figure 1. Fonction de l'ATPase Wilsonienne.
Role of Wilson ATPase.
Figure 2

Figure 2. Variations du cuivre plasmatique et urinaire au cours de la maladie de Wilson.Sujet normal : le cuivre lié à la céruléoplasmine représente 90 % du cuivre plasmatique. L'excrétion urinaire du cuivre est minime car l'élimination du cuivre est avant tout biliaire.Maladie de Wilson chronique : le cuivre plasmatique est abaissé en raison de la diminution de la fraction du cuivre liée à la céruléoplasmine. L'excrétion urinaire du cuivre, qui représente la seule voie d'adaptation possible en cas de défaut d'excrétion biliaire est augmentée. Maladie de Wilson fulminante : le cuivre plasmatique est augmenté en raison de la très forte augmentation du cuivre non lié à la céruléoplasmine. L'excrétion urinaire du cuivre est très augmentée.
Changes in plasmatic and urinary copper during Wilson's disease. Nomal subjects: cerulopasmin bound copper accounts for 90 % of serum copper. There is minimal urinary excretion of copper since most of the copper is eliminated via the liver. Chronic Wilson's disease: serum copper is low due to decrased ceruleoplasm-bound fraction. Urinary changes in plasmatic and urinary copper during Wilson's disease.






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