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Tereticornate A suppresses RANKL-induced osteoclastogenesis via the downregulation of c-Src and TRAF6 and the inhibition of RANK signaling pathways - 03/06/22

Doi : 10.1016/j.biopha.2022.113140 
Titi Liu a, b, 1, Li Jiang a, c, 1, Zemin Xiang a, b, 1, Jin Li a, b, 1, Yaqi Zhang a, b, Ting Xiang a, c, Wei Wang a, b, Xiaofeng Li a, b, Yuankan Jia a, c, Xueqin Huang a, c, Xiaofang Lu a, b, Huanhuan Xu a, b, , Xuanjun Wang a, b, d, , Jun Sheng a, d,
a Key Laboratory of Pu-er Tea Science, Ministry of Education, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China 
b College of Science, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China 
c College of Food Science and Technology, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China 
d State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Bio-Resources in Yunnan, Kunming 650201, China 

Corresponding authors at: Key Laboratory of Pu-er Tea Science, Ministry of Education, Yunnan Agricultural University, No. 452, Fengyuan Road, Panlong District, Kunming 650201, China.Key Laboratory of Pu-er Tea Science, Ministry of Education, Yunnan Agricultural UniversityNo. 452, Fengyuan Road, Panlong DistrictKunming650201China

Abstract

Excessive osteoclast differentiation and activation are closely associated with the development and progression of osteoporosis. Natural plant-derived compounds that can inhibit osteoclastogenesis are an efficient strategy for the prevention and treatment of osteoporosis. Tereticornate A (TA) is a natural terpene ester compound extracted from the leaves and branches of Eucalyptus gracilis, with antiviral, antibacterial, and anti-inflammatory activities. However, the effect of TA on osteoclastogenesis and the underlying molecular mechanism remain unclear. Based on the key role of the NF-κB pathway in the regulation of osteoclastogenesis and the observation that TA exhibits an anti-inflammatory effect by inhibiting NF-κB activity, we speculated that TA could exert anti-osteoclastogenesis activity. Herein, TA could inhibit the RANKL-induced osteoclast differentiation and formation of F-actin rings in RAW 264.7 cells. Mechanistically, TA downregulated the expression of c-Src and TRAF6, and also suppressed the RANKL-stimulated canonical RANK signaling pathways, including AKT, MAPK (p38, JNK, and ERK), and NF-κB; ultimately, downregulating the expression of NFATc1 and c-Fos, the key transcriptional factors required for the expression of genes (e.g., TRAP, cathepsin K, β-Integrin, MMP-9, ATP6V0D2, and DC-STAMP) that govern osteoclastogenesis. Our findings demonstrated that TA could effectively inhibit RANKL-induced osteoclastogenesis via the downregulation of c-Src and TRAF6 and the inhibition of RANK signaling pathways. Thus, TA could serve as a novel osteoclastogenesis inhibitor and might have beneficial effects on bone health.

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Graphical Abstract




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Highlights

Tereticornate A (TA) inhibits RANKL-induced osteoclastogenesis and formation of F-actin rings in RAW 264.7 cells.
TA inhibits osteoclast-specific protein and gene expression during osteoclastogenesis.
TA inhibits the AKT, MAPK, and NF-κB pathways in RANKL-stimulated RAW 264.7 cells.
TA inhibits RANKL-induced expression of NFATc1 and c-Fos in RAW 264.7 cells.

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Keywords : Tereticornate A, Osteoclastogenesis, C-Src, TRAF6, RANK signaling


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