La transmisión de las enfermedades psiquiátricas es un fenómeno complejo, ya que resultan de la acción conjunta de varios factores de riesgo, genéticos y ambientales. En estas enfermedades, la correlación entre el genotipo y la enfermedad no es directa y no obedece a las leyes de Mendel. Para poder identificar los factores de riesgo genéticos en las enfermedades complejas, hay que constatar previamente la existencia de una concentración familiar (agregación familiar) de la enfermedad, luego demostrar que dicha agregación se debe a un componente genético y caracterizarlo (número de factores implicados, modo de acción, etc.). Después hay que localizar, identificar y precisar los efectos de dicho componente (genes implicados, polimorfismos funcionales, interacciones entre los genes y con los factores ambientales). La agregación familiar se descubre mediante los estudios epidemiológicos. Los estudios de gemelos y de adopción permiten deducir la implicación de factores genéticos en dichas enfermedades. Mediante los estudios de ligamiento genético y, más recientemente, los de asociación, realizados utilizando los polimorfismos del ácido desoxirribonucleico (ADN) (microsatélites o single nucleotid polymorphisms), se definen las regiones del genoma que pueden contener genes de susceptibilidad (estudios de cribado sistemático del genoma). Los estudios precisos de regiones de susceptibilidad permiten luego definir las variantes genéticas responsables de la susceptibilidad genética a la enfermedad y la manera en que los factores ambientales modulan el efecto de los genes. Hoy día los progresos de la genética molecular hacen que estudiar numerosos polimorfismos genéticos para un mismo individuo sea simple y poco oneroso. Sin embargo, la multiplicación de las pruebas conduce errores en lo que respecta a la implicación de los genes (falsos positivos). De ahí la necesidad de descubrir subentidades mendelianas y de definir fenotipos pertinentes para identificar el componente genético de las enfermedades psiquiátricas. Esto se obtiene mediante los estudios de «síntomas-candidatos» y de endofenotipos. Además, es indispensable desarrollar el estudio de los factores ambientales, ya que aunque los factores de susceptibilidad genética cumplen el principal papel, la expresión fenotípica puede depender de factores del entorno.