The prevalence of hepatocyte nuclear factor (HNF)-1A and HNF4A mutations, and the clinical implications following the genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young (MODY) in the Irish population, remain unknown. The aim of this study was to establish the occurrence of HNF1A and HNF4A mutations in subjects classified clinically as MODY to identify novel mutations, and to determine the phenotypic features and response to therapy.

A total of 36 unrelated index cases with a clinical diagnosis of MODY were analyzed for HNF1A/HNF4A mutations. OGTT was performed to determine the degree of glucose tolerance and insulin secretory response. Also, 38 relatives underwent OGTT and were tested for the relevant known mutations. HNF1A-/HNF4A-MODY subjects were compared with nine HNF1A mutation-negative relatives and 20 type 2 diabetic (T2DM) patients.

Seven different HNF1A mutations were identified in 11/36 (30.5%) index cases, two of which were novel (S352fsdelG and F426X), as well as two novel HNF4A mutations (M1? and R290C; 6%). Family screening revealed 20 subjects with HNF1A and seven with HNF4A mutations. Only 51.6% of HNF1A mutation carriers were diagnosed with diabetes by age 25 years; 11 of the mutation carriers were overweight and four were obese. Insulin secretory response to glucose was significantly lower in HNF1A-MODY subjects than in T2DM patients and HNF1A mutation-negative relatives (P=0.01). Therapeutic changes occurred in 48% of mutation carriers following genetic diagnosis.

There was an HNF1A-MODY pick-up rate of 30.5% and an HNF4A-MODY pick-up rate of 6% in Irish MODY families. Genetically confirmed MODY has significant therapeutic implications.

La prévalence des mutations des facteurs nucléaires hépatiques HNF-1A et HNF-4A et les implications cliniques qui résultent du diagnostic génétique du MODY dans la population irlandaise ne sont pas connues. Le but de cette étude était de déterminer la prévalence des mutations de HNF-1A et HNF-4A chez des patients classés cliniquement MODY, d’identifier de nouvelles mutations et de déterminer les caractéristiques phénotypiques et les réponses aux traitements.

La recherche de mutations de HNF-1A/HNF-4A a été réalisée chez 36 cas-index non apparentés avec un diagnostic de MODY. Une HGPO a été réalisée pour déterminer la tolérance au glucose et l’insulinosécrétion. Une HGPO et la recherche des mutations connues ont été réalisées chez 38 parents. Les MODY avec mutations de HNF-1A/HNF-4A-MODY ont été comparés à neuf apparentés indemnes de mutations de HNF-1A et à 20 patients atteints de diabète de type 2 (DT2).

Nous avons identifié sept mutations différentes de HNF-1A dans 11 des 36 cas identifiés (30,5%), dont deux mutations nouvelles (S352fsdelG & F426X), et deux mutations nouvelles de HNF-4A (M1? & R290C) (6%). L’enquête familiale a révélé 20 sujets porteurs de mutations de HNF-1A et sept porteurs de mutations de HNF-4A. Un diabète apparu avant l’âge de 25 ans n’était présent que chez 51,6% des porteurs de mutation. Onze des porteurs de mutation étaient surpoids et 4 étaient obèses. L’insulinosécrétion en réponse au glucose était significativement plus faible chez les patients atteints de MODY HNF-1A que chez les DT2 et les sujets indemnes de mutation (P=0,01). Suite au diagnostic génétique, le traitement a été modifié chez 48% des patients porteurs de mutations.

Parmi les diabétiques irlandais ayant un phénotype MODY, la prévalence des mutations de HNF-1A est de 30,5% et celle de HNF-4A de 6%. Le diagnostic génétique de MODY a des implications thérapeutiques significatives.