Le calcium (Ca2+) est essentiel au couplage excitation-contraction. Il est également un second messager indispensable au couplage excitation métabolisme oxydatif (CEMO). Au cours de l’obésité et du diabète de type 2, se développe une cardiomyopathie diabétique (CMD) caractérisé par une dysfonction ventriculaire. Lors d’une CMD, le CEMO subit de nombreuses modifications. L’augmentation de l’oxydation des acides gras est accompagnée d’un effondrement du rapport ATP/O caractéristique d’un découplage au niveau mitochondrial. Ce découplage est dû à une augmentation de l’expression d’UCP, mais pourrait également provenir d’une modification de l’activité de l’AdenineNucleotideTranslocase (ANT). Parallèlement l’homéostasie calcique cellulaire est très perturbée. Cependant la régulation croisée entre le métabolisme mitochondrial et l’homéostasie calcique dans le développement de la pathologie n’est pas clairement définie. Dans cette étude nous nous proposons d’étudier les effets aigus du palmitoyl-carnitine (PC : acide gras saturé à longue chaîne) sur le CEMO dans le cœur sain afin d’en caractériser les voies de régulation.

Pour cela nous travaillons sur des cœurs de souris C57BL/6.

L’application de PC, sur des mitochondries isolées, induit une diminution de l’activité de l’ANT ainsi qu’une dépolarisation de la membrane mitochondriale. Cette dépolarisation est également observée lors de l’application de PC sur des cellules fraîchement isolées. Ceci est corrélée à une production massive d’espèce réactive de l’oxygène (ROS) qui est prévenu par l’application d’un inhibiteur spécifique de l’ANT (BA). Parallèlement, le PC augmente la fuite de calcium du réticulum sarcoplasmique en diastole, diminue l’amplitude et ralenti la cinétique des variations transitoires de Ca2+, obtenue sous stimulation de champs. Toutes ces modifications sont prévenues par l’application d’un antioxydant (N-Acetyl-Cystéine), ou du BA. Ces résultats démontrent que le PC, en régulant directement l’activité de ANT, augmente la production mitochondriale de ROS et engendre en conséquences des modifications importantes du CEMO.

La régulation dynamique de ANT par les acides gras saturés à chaînes longues apparaît comme une cible thérapeutique nouvelle dans le développement de la CMD.