O14 Une altération des transferts calcique du RE vers la mitochondrie chez la souris invalidée pour la cyclophiline D induit un stress du RE et une insulino-résistance hépatique - 10/04/13
Resumen |
Introduction |
S’il est bien admis que l’insulino-résistance hépatique (IRH) est associée à des altérations mitochondriales, un stress du réticulum endoplasmique (RE) et une perturbation de l’homéostasie calcique, on ne sait pas à l’heure actuelle si ces défauts représentent des facteurs indépendants. Nous avons testé l’hypothèse qu’ils sont inter-reliés, via une altération des échanges calciques au niveaux des points de contact entre les deux oragnites, appelés mitochondria-associated membranes (MAM).
Matériels et méthodes |
Sur la base de données récentes impliquant une chaperone mitochondriale, la cyclophiline D, dans la régulation de l’homéostasie calcique, du RE et du métabolisme glucidique, nous avons utilisé des souris invalidées pour la cypD (cypD-KO) et des approches pharmacologiques et géniques in vitro pour étudier le rôle de la signalisation calcique médiée par IP3R au niveau des MAM dans l’IRH.
Résultats |
Les souris cypD-KO présentent un stress du RE hépatique responsable d’une stéatose, d’une IRH et d’une perturbation de l’homéostasie glucidique, puisque ces altérations sont prévenues par une inhibition du stress du RE (traitement au TUDCA ou surexpression hépatique de la chaperone Grp78). Ce stress du RE est lié à un défaut d’intéraction et d’échange calcique entre le RE et la mitochondrie dans les hépatocytes de souris cypD-KO. L’ensemble de ces données sont reproduites in vitro dans des cellules HuH7 où la cypD a été inhibée soit par des traitements pharmacologiques (cyclosporine et NIM811) soit par un ARNi spécifique. Enfin, nous démontrons que les altérations de la signalisation de l’insuline induite par la perte de cypD sont médiées par une activation de la PKCepsi; plutôt que de la JNK.
Conclusion |
Nos résultats démontrent un nouveau rôle de la cypD dans les intéractions structurales et fonctionnelles entre le RE et la mitochondrie et un rôle clé de la signalisation calcique médiée par IP3R au niveau des MAM dans l’insulino-résistance hépatique.
El texto completo de este artículo está disponible en PDF.Vol 39 - N° S1
P. A4 - mars 2013 Regresar al númeroBienvenido a EM-consulte, la referencia de los profesionales de la salud.