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MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’INSULINOSÉCRÉTION - 17/02/08

Doi : DM-12-2002-28-6-SUP-1262-3636-101019-ART2 

D. BATAILLE

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Mécanismes moléculaires de l’insulinosécrétion.

La sécrétion d’insuline en provenance de la cellule β des îlots de Langerhans est régulée majoritairement par l’entrée de glucose via ses transporteurs. Le métabolisme intracellulaire du glucose induit une augmentation du rapport ATP/ADP qui élève le degré de fermeture de canaux ioniques membranaires à potassium (K+) sensibles à l’ATP (canaux KATP), fermeture qui augmente la concentration intracellulaire de K+, déclenchant une dépolarisation de la membrane qui induit, à son tour, une ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L’entrée consécutive de calcium ionisé (Ca2+) déclenche alors l’extrusion des grains de sécrétion d’insuline et donc la sécrétion de l’hormone. La détermination de la structure des gènes codant les canaux KATP, qui sont formés de quatre protéines Kir (qui forment le pore du canal ionique) et de quatre protéines régulatrices SUR (qui contiennent le site de liaison des sulfonylurées hypoglycémiantes) ont permis de mettre en évidence l’existence de plusieurs sous-classes de ces canaux : la membrane de la cellule β contient le complexe SUR1/Kir 6.2, le cœur et les muscles squelettiques contiennent le complexe SUR2A/ Kir 6.2, les muscles lisses vasculaires (tels que ceux présents dans les artères coronaires), l’ensemble SUR2B/ Kir 6.1 et les muscles lisses non vasculaires, le jeu SUR2B/Kir 6.2. La spécificité pharmacologique de l’action des différents types de sulfonylurées dépend du type de protéine SUR présente dans chaque tissu : la plupart des sulfonylurées de seconde génération utilisées en clinique diabétologique (glibenclamide, glimépiride) reconnaissent avec des affinités très proches le SUR1 et les SUR2A et SUR2B, ce qui peut conduire à des effets secondaires néfastes chez des patients diabétiques de type 2 présentant une pathologie cardiovasculaire associée. Au contraire, parmi les sulfonylurées de seconde génération, seul le gliclazide présente une spécificité remarquable vis-à-vis des canaux KATP des cellules β, ce qui rend l’usage de cette molécule particulièrement sûr en toutes occasions, car ne présentant aucun risque d’interférence néfaste avec le système cardiovasculaire.

Molecular mechanisms of insulin secretion.

Insulin secretion from the β-cells in the islets of Langerhans is mainly regulated by glucose entry via its transporter. The intracellular glucose metabolism induces a rise in ATP/ADP ratio which increases the degree of closure of ATP-sensitive potassium channels (KATP channels), inducing a higher intracellular K+, which, in turn, depolarizes the membrane and opens voltage-sensitive calcium channels. The ensuing Ca2+ entry triggers extrusion of insulin-containing secretory granules and, thus, hormone secretion. The analysis of the structure of the genes encoding KATP channels that are made of four Kir subunits (forming the ionic pore) and four regulatory SUR subunits (that contain the binding site for antidiabetic sulfonylureas) allowed to several subclasses of those ionic channels to be described: Insulin secreting β cells contain the SUR1/Kir 6.2 complex, while heart and skeletal muscles contain the SUR2A/Kir 6.2 set, vascular smooth muscles (such as those present in coronary arteries) have SUR2B/Kir 6.1 and nonvascular smooth muscle SUR2B/Kir 6.2. The pharmacological specificity of each sulfonylurea depends on the type of SUR protein present in each tissue: most of the second generation sulfonylureas used in diabetic clinics (e.g. glibenclamide, glimepiride) display almost the same affinity for SUR1 SUR2A and SUR2B, leading to possible harmful adverse effects in type 2 diabetic patients with an associated cardiovascular pathology. In contrast, among the second generation sulfonylureas, only gliclazide displays a remarkable specificity towards the β-cell KATP channels, making this drug particularly safe in all situations, as it does not induce any interference with the cardiovascular system.


Mots clés : métabolisme du glucose , insulinosécrétion , sulfonylurées , gliclazide , diabète de type 2

Keywords: glucoses metabolism , insulin secretion , sulfonylureas , gliclazide , type 2 diabetes mellitus


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Vol 28 - N° 6-sup

P. 7-13 - décembre 2002 Regresar al número
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  • HIGH FREQUENCY INSULIN PULSATILITY AND TYPE 2 DIABETES: FROM PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY TO CLINICAL PHARMACOLOGY
  • O. SCHMITZ, B. BROCK, M. HOLLINGDAL, C.B. JUHL, N. PØRKSEN

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