La nostra conoscenza della fisiologia del dolore ha visto progressi fenomenali negli ultimi decenni e, in particolare, nei settori della biologia molecolare e della neurodiagnostica per immagini funzionale (elettroencefalografia e risonanza magnetica). Abbiamo cercato di sintetizzare queste nuove acquisizioni senza dimenticare, peraltro, i fondamenti della fisiologia, per estrarne i dati più solidi. In effetti, questa ricchezza è accompagnata da un paradosso : la traduzione in mezzi terapeutici di queste nuove conoscenze, spesso acquisite con modelli animali, rimane deludente. Nella prima parte, affrontiamo i mezzi di esplorazione del sistema del dolore nell'uomo e nell'animale. Nella seconda, presentiamo i meccanismi periferici del sistema nocicettivo e le profonde trasformazioni che subiscono durante l'infiammazione. Nella terza, sono affrontati i meccanismi spinali in condizione fisiologica e infiammatoria. I recenti contributi della neurodiagnostica per immagini hanno richiesto lo sviluppo di un quarto capitolo sui meccanismi cerebrali coinvolti nel dolore. È valutata la specificità di una rete di strutture cerebrali coinvolte nella percezione del dolore. Un quinto e ultimo capitolo è dedicato ai meccanismi di controllo dell'attività nocicettiva spinale, con una particolare attenzione per il paradigma di modulazione condizionante del dolore. Questo articolo è completato da allegati incentrati su argomenti più specifici come l'analgesia attraverso stimolazione somatosensoriale, le tecniche di neurodiagnostica per immagini funzionale, il concetto di “matrice dolore” e la classificazione meccanicistica delle sindromi dolorose.